乔浩东，刘一璠，梁 泽，郭怀斌

    河北省人民医院肝胆外科(石家庄 050051)

    肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，亚洲尤其严重，据世界卫生组织调查显示，2020年亚洲HCC新增人数占全球72.5%，相关死亡人数占全球73.3%[1]。现代医学手术和介入相结合的疗法对部分HCC患者产生了不错的疗效[2-5]。但大多数患者发现HCC时已经出现转移，无法进行手术[6]。近年来，免疫疗法尤其是抗程序性死亡因子1及其受体(programmed cell death-1 and its ligand，PD-1/PD-L1)通路治疗对部分晚期HCC的预后有所改善[7-9]，但该疗法的预后缺乏可靠的预测指标[9]。如何筛选出适合PD-1/PD-L1的优势人群，从而节约医疗资源，降低患者医疗费用，已成为目前免疫治疗的热点。最新研究表明，三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures，TLS)对HCC免疫治疗的预后有一定的指导作用。本文阐述了TLS和PD-1/PD-L1信号通路在HCC治疗中的最新进展及TLS对抗PD-1/PD-L1预后的预测价值。

    1 TLS与HCC及其免疫治疗

    1.1 TLS的基本结构

    TLS是在非造血器官中形成的淋巴聚集物，该结构最初在黑色素瘤和非小细胞肺癌中发现，之后在多种肿瘤组织中被证实[10-11]。基本结构由生发中心、B细胞区和T细胞区构成，其中生发中心由成熟B淋巴细胞、树突状细胞(dendritic cell，DC)构成，B细胞区由B淋巴细胞构成，T细胞区由T淋巴细胞构成。成熟TLS的生发中心较大，T细胞区较小[12]。

    1.2 TLS的形成机制

    C-X-C趋化因子配体13 (C-X-C chemokine ligand 13，CXCL13)及其受体C-X-C趋化因子受体5(C-X-C chemokine receptor 5，CXCR5)与肺癌、结直肠癌、皮肤黑色素瘤及口腔癌等多种肿瘤的TLS形成有关[13-15](具体机制详见图1)。此外，凋亡外泌体样囊泡可通过促进淋巴毒素和炎症因子的释放从而促进TLS形成[16](具体机制详见图2)；有研究发现CXCL13会促进淋巴毒素分泌[16-17]，这可能是其产生和发展TLS的途径；Suematsu等人发现趋化因子与DC可促进TLS中淋巴细胞簇的形成 ......