李 娜，叶 梅

    1.武汉大学中南医院消化内科(武汉 430071)

    2.湖北省肠病医学临床研究中心/肠病湖北省重点实验室(武汉 430071)

    炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组免疫介导的慢性、非特异性、复发性炎症性疾病，可累及全消化道，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)[1]。随着社会发展和科技进步，IBD的治疗措施也与时俱进。20世纪初，结肠炎的治疗以卧床休息和灌肠为主，1930年后，UC的外科治疗取得重大进步，回肠造口术、结肠次全切除术或全结肠切除术等术式保留至今[2]。磺胺类药物和抗生素的发现，促成首个UC有效治疗药物的问世，随后糖皮质激素、免疫抑制剂等药物也被发现可成功用于IBD的治疗，抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)单克隆抗体的引入使IBD的治疗迈入生物制剂时代。本文通过回顾IBD药物治疗的发展历程，拟为临床治疗及未来药物研发提供参考。

    1 氨基水杨酸制剂

    氨基水杨酸类药物的有效成分是5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)，通过抗炎和抗氧化作用治疗IBD。此外，5-ASA在UC患者中可调节免疫、纠正肠道菌群失调，发挥预防结肠癌的作用[3]。

    1940年，Nana Svartz医生与生物化学家合作研制出了由磺胺基吡啶(sulphapyridine，SP)和5-ASA组成的重氮化合物——柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)[4]。此后，SASP对UC及活动性CD的治疗作用在多项研究中得到证实[5-6]，且多数试验表明，病变累及结肠的CD患者疗效优于仅累及小肠者[7]，这与SASP在体内的代谢吸收过程密切相关。研究发现SASP在小肠中的吸收率很低，大部分药物到达结肠后被细菌分解并释放出5-ASA和SP，前者在结肠黏膜局部发挥治疗作用，而后者则作为一个惰性载体，确保5-ASA在结肠内被释放[8]。SASP的毒副作用包括胃肠道反应、皮疹、头痛、可逆性男性不育、过敏反应、肝毒性、血液系统毒性、无菌性肺炎、史蒂文斯-约翰逊综合征等，这些不良反应的发生被认为与SP的血药浓度以及患者的乙酰化状态密切相关[7]。

    因此，研究人员致力于开发不含SP的5-ASA新制剂以减轻不良反应。考虑到不含惰性载体的5-ASA在空肠内被迅速吸收会影响药效发挥，两类新的氨基水杨酸类制剂被开发并应用于临床实践。第一类是偶氮化合物 ......