L--6与胰岛素抵抗(1)
【摘 要】本文通过查阅最近国内外研究白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和胰岛素抵抗的相关文献资料，概述了机体胰岛素抵抗发生与IL-6之间的可能关系，为进一步研究运动诱导的IL-6在胰岛素抵抗发生中的作用与机制提供参考。
【关键词】IL-6；胰岛素抵抗；信号通路
【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)07-0032-01
IL-6 and insulin resistance
【Abstract】This article, by way of consulting relevant literature on research into IL--6 (interleukin-6, IL-6) and insulin resistance respectively, roughly discusses the insulin resistance in relation to IL--6 and offers a reference in regard to further delving into their interrelationship as well as their working mechanism.
【Key words】IL-6；insulin resistance；Signal Pathway
白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一种糖基化蛋白，多种细胞均能产生IL-6，如单核/巨噬细胞，成纤维细胞和血管内皮细胞等。以往人们认为它是一种细胞因子，主要调节免疫应答、炎症反应、造血和机体防御。近十年左右的研究已经彻底颠覆了这种传统认识。一是细胞来源方面，研究结果表明安静时主要来源脂肪组织，运动时主要来自骨骼肌，另外脑组织等也能分泌IL-6，只有在机体出现损伤或炎症反应时，其细胞来源则主要为免疫细胞；二是功能方面，它作为一种激素以自分泌、旁分泌或进入血液而作用于各种靶组织起代谢调节作用；三是在炎症反应方面，IL-6主要作用是抗炎症因子，而不是炎症因子。
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素与胰岛素受体结合后，主要通过两条信号通路：丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途径和磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidlyinositol-3 kinase, PI-3K)途径。另外，还存在其它因子影响胰岛素抵抗的形成。新近研究发现，肥胖状态下脂肪细胞cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response elements binding protein, CREB)的激活促进胰岛素抵抗的形成，表明在胰岛素抵抗形成的过程中，CREB可能提供了一种早期信号[1]。
1 IL-6与胰岛素抵抗发生机制
IL-6主要激活Janu激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)路径和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。这两条通路的活化皆通过IL-6与IL-6R和IL-6/IL-6R/gp130形成的复合体。gp130细胞质区本身不含活性激酶，而寡聚体受体的激活与Jak类酪氨酸激酶相关。有活性的Jaks使不同的gp130酪氨酸残留物磷酸化，形成了与Src同源区2(SH2)结合位点，其中包括STAT转录因子和含有酪氨酸磷酸酶(SHP) 2的SH2结构域，后者启动MAPK通路。另一方面，酪氨酸残基的磷酸化是由STAT的同源或异二聚形成，如STAT3络氨酸705。有关蛋白激酶的报告指出，丝氨酸磷酸化STAT3在不同的细胞中对刺激的反应不同，其中包括PKCd、JNK、ERK、MEK激酶1(MEKK1)和mTOR[2]。作为一种负反馈调控机制，STATs诱导SOCS蛋白表达，这种蛋白表达下调细胞信号传导因子。SOCS蛋白通过SH2结构域直接结合酪氨酸磷酸化后的Jak或有活性的细胞受体因子来抑制细胞信号传导。事实上，肝或特异巨噬细胞缺失的SOCS-3在IL-6刺激下长期导致STAT1和STAT3处于活化状态。由于SOCS蛋白是抑制胰岛素信号的重要物质之一。因此推知，IL-6与胰岛素抵抗发生机制密切相关。
含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶(SHP2)是传递IL-6信号的另一中介物，随之通过Jak激酶去酸磷酸化使gp130磷酸化。而SHP2磷酸化与连接蛋白Grb2相互作用，反过来又激活SOSRas-Raf-MAPK级联。
尽管研究生物细胞内信号途径已经有显著的进展，但包括葡萄糖代谢调控机制在内，信号途经的复杂性和相互作用仍尚未清楚。进一步的研究将可能揭示这些信号因子所担任的角色以及它们之间的关系，有助于解释IL-6在胰岛素抵抗发生中的具体作用机制。
2 IL-6在胰岛素抵抗中的作用
研究证实，IL-6与胰岛素抵抗发生相关。研究表明，IL-6血浆水平与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病患者成正相关，并使IL-1b水平显著增加。在对肥胖T2DM患者研究发现，血浆IL-6 含量升高与胰岛素敏感指数负相关，提示血浆IL-6 升高与肥胖T2DM的IR有关[3]。有研究者报道，肥胖糖尿病妇女比糖尿病前期人群有较高的IL-6水平，然而对病态肥胖患者的研究显示糖尿病或葡萄糖耐受性受损，正常葡萄糖耐量随血清IL-6水平降低而减少。同样，一个小样本的研究显示肥胖妇女和健康对照组胰岛素敏感性随体重下降而上升，而且发现低的皮下脂肪组织与血清IL-6浓度下降相关。此外，健康者空腹血糖随IL-6增加而上升。尽管这些关系意味着IL-6是诱发胰岛素抵抗的原因，但也有研究认为IL-6的升高可能并不是产生胰岛素抵抗的必要因素,二者虽同期出现异常变化,但却可能是相互独立的发展过程[4]。而且迄今为止，人类的基因研究并未发现某种物质在IL-6基因合成的多态性和循环IL-6水平或患2型糖尿病风险之间的关联[5]。许多研究表明，C-174G多态性是IL-6启动子。与之相反，有研究数据显示由于启动子的多态性可能导致IL-6表达降低[6]。然而，一项对健康人的研究指出胰岛素敏感性降低与C-174G多态性有关。虽然研究者并没有提供证据为什么会这样(如改变IL-6表达水平)，是因为考虑到C-174G和胰岛素抵抗、2型糖尿病和体重增加之间的相互影响而得出矛盾的结果。, 百拇医药(雷雨 邢振超 杨风雷 蔡云燕)
【关键词】IL-6；胰岛素抵抗；信号通路
【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)07-0032-01
IL-6 and insulin resistance
【Abstract】This article, by way of consulting relevant literature on research into IL--6 (interleukin-6, IL-6) and insulin resistance respectively, roughly discusses the insulin resistance in relation to IL--6 and offers a reference in regard to further delving into their interrelationship as well as their working mechanism.
【Key words】IL-6；insulin resistance；Signal Pathway
白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一种糖基化蛋白，多种细胞均能产生IL-6，如单核/巨噬细胞，成纤维细胞和血管内皮细胞等。以往人们认为它是一种细胞因子，主要调节免疫应答、炎症反应、造血和机体防御。近十年左右的研究已经彻底颠覆了这种传统认识。一是细胞来源方面，研究结果表明安静时主要来源脂肪组织，运动时主要来自骨骼肌，另外脑组织等也能分泌IL-6，只有在机体出现损伤或炎症反应时，其细胞来源则主要为免疫细胞；二是功能方面，它作为一种激素以自分泌、旁分泌或进入血液而作用于各种靶组织起代谢调节作用；三是在炎症反应方面，IL-6主要作用是抗炎症因子，而不是炎症因子。
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素与胰岛素受体结合后，主要通过两条信号通路：丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途径和磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidlyinositol-3 kinase, PI-3K)途径。另外，还存在其它因子影响胰岛素抵抗的形成。新近研究发现，肥胖状态下脂肪细胞cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response elements binding protein, CREB)的激活促进胰岛素抵抗的形成，表明在胰岛素抵抗形成的过程中，CREB可能提供了一种早期信号[1]。
1 IL-6与胰岛素抵抗发生机制
IL-6主要激活Janu激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)路径和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。这两条通路的活化皆通过IL-6与IL-6R和IL-6/IL-6R/gp130形成的复合体。gp130细胞质区本身不含活性激酶，而寡聚体受体的激活与Jak类酪氨酸激酶相关。有活性的Jaks使不同的gp130酪氨酸残留物磷酸化，形成了与Src同源区2(SH2)结合位点，其中包括STAT转录因子和含有酪氨酸磷酸酶(SHP) 2的SH2结构域，后者启动MAPK通路。另一方面，酪氨酸残基的磷酸化是由STAT的同源或异二聚形成，如STAT3络氨酸705。有关蛋白激酶的报告指出，丝氨酸磷酸化STAT3在不同的细胞中对刺激的反应不同，其中包括PKCd、JNK、ERK、MEK激酶1(MEKK1)和mTOR[2]。作为一种负反馈调控机制，STATs诱导SOCS蛋白表达，这种蛋白表达下调细胞信号传导因子。SOCS蛋白通过SH2结构域直接结合酪氨酸磷酸化后的Jak或有活性的细胞受体因子来抑制细胞信号传导。事实上，肝或特异巨噬细胞缺失的SOCS-3在IL-6刺激下长期导致STAT1和STAT3处于活化状态。由于SOCS蛋白是抑制胰岛素信号的重要物质之一。因此推知，IL-6与胰岛素抵抗发生机制密切相关。
含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶(SHP2)是传递IL-6信号的另一中介物，随之通过Jak激酶去酸磷酸化使gp130磷酸化。而SHP2磷酸化与连接蛋白Grb2相互作用，反过来又激活SOSRas-Raf-MAPK级联。
尽管研究生物细胞内信号途径已经有显著的进展，但包括葡萄糖代谢调控机制在内，信号途经的复杂性和相互作用仍尚未清楚。进一步的研究将可能揭示这些信号因子所担任的角色以及它们之间的关系，有助于解释IL-6在胰岛素抵抗发生中的具体作用机制。
2 IL-6在胰岛素抵抗中的作用
研究证实，IL-6与胰岛素抵抗发生相关。研究表明，IL-6血浆水平与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病患者成正相关，并使IL-1b水平显著增加。在对肥胖T2DM患者研究发现，血浆IL-6 含量升高与胰岛素敏感指数负相关，提示血浆IL-6 升高与肥胖T2DM的IR有关[3]。有研究者报道，肥胖糖尿病妇女比糖尿病前期人群有较高的IL-6水平，然而对病态肥胖患者的研究显示糖尿病或葡萄糖耐受性受损，正常葡萄糖耐量随血清IL-6水平降低而减少。同样，一个小样本的研究显示肥胖妇女和健康对照组胰岛素敏感性随体重下降而上升，而且发现低的皮下脂肪组织与血清IL-6浓度下降相关。此外，健康者空腹血糖随IL-6增加而上升。尽管这些关系意味着IL-6是诱发胰岛素抵抗的原因，但也有研究认为IL-6的升高可能并不是产生胰岛素抵抗的必要因素,二者虽同期出现异常变化,但却可能是相互独立的发展过程[4]。而且迄今为止，人类的基因研究并未发现某种物质在IL-6基因合成的多态性和循环IL-6水平或患2型糖尿病风险之间的关联[5]。许多研究表明，C-174G多态性是IL-6启动子。与之相反，有研究数据显示由于启动子的多态性可能导致IL-6表达降低[6]。然而，一项对健康人的研究指出胰岛素敏感性降低与C-174G多态性有关。虽然研究者并没有提供证据为什么会这样(如改变IL-6表达水平)，是因为考虑到C-174G和胰岛素抵抗、2型糖尿病和体重增加之间的相互影响而得出矛盾的结果。, 百拇医药(雷雨 邢振超 杨风雷 蔡云燕)