Th17细胞在炎症性肠病中的病理学作用(2)
和IL-17A敲基因小鼠類似，IL-22敲基因小鼠在葡聚糖硫酸钠诱导模型中，也更易患肠炎。IL-22可以激活STAT3，促进上皮细胞生长、杯状细胞重建、促进粘液和抗菌物质的产生，从而提高了肠道屏障的完整性。过继输注T细胞诱导肠炎的模型中，IL-22也具有组织保护的作用。
在三硝基苯磺酸直肠灌注诱导肠炎的小鼠模型中，IL-17RA基因的缺失反而可以抑制肠炎的发生，起到组织保护的作用。注射IL-17RA IgG1也可以缓解三硝基苯磺酸诱导的肠炎。由于IL-17RA受到 IL-17A和IL-17F的共同作用，因此上述结果提示，IL-17F而不是IL-17A是肠炎的致病因子。进一步的动物实验结果显示，IL-17F敲基因小鼠具有抵抗葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎的作用。尽管IL-17F促进肠道炎症的具体机制还不清楚，但已有一些数据表明，IL-17F可以促进TNF、IL-1、IL-6等细胞因子及趋化因子的释放。而这些细胞因子、趋化因子可以放大肠道对病原体刺激的反应、。
尽管上述结果暗示IL-17A具有抗炎作用，但依然不能排除在某些特定条件下，IL-17A可能协同IL-17F或其它一些由Th17分泌的细胞因子，促进肠道炎症的发生。Leppke等研究表明输注了IL-17A、 IL-17F或IL-22敲基因小鼠的T细胞后，RAG1-裸鼠发生严重的肠炎。而肠道不分泌IL-17的RORγ-裸鼠在输注上述细胞后，并不发生肠炎。
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RAG敲基因小鼠输注CD8+ T细胞也会发生严重的肠炎，其症状与输注CD4+ T细胞类似。对该模型中小鼠肠道淋巴结中的CD8+ T细胞的分析显示，存在着一群IL-17A和IFN-γ双阳性的细胞。更为明显地是，给小鼠输注来源于IL-17A或IFN-γ缺失小鼠的CD8+ T细胞，不产生严重的肠道炎症。
以上结果表明，小鼠的Th1和Th17相关细胞因子共同作用，导致了肠道炎症的发生。IL-21在肠道的Th1和Th17细胞增殖过程中起关键作用，因此IL-21可能是控制肠道炎症的靶分子。DSS和TNBS肠炎模型中，IL-21的表达水平显著升高；注射IL-21受体的中和蛋白，可以缓解肠道炎症并降低Th-17相关细胞因子的表达水平。IL-21敲基因小鼠对DSS和TNBS引起的肠道炎症起保护作用，而且这种保护作用与肠道内IL-17A和IL-17F的低表达有关，该结果再次证明了IL-21在维持Th17细胞介导的免疫应答中的作用。IL-21可以通过多种途径发挥其促进肠道炎症的生理学功能。比如，IL-21抑制调节性T细胞(Treg)在外周的分化，并增强CD4+ T细胞对Treg抑制效应的抵抗力[7]。
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综上所述，Th17细胞相关的细胞因子在肠道炎症中起重要的作用，Th17很可能成为肠道炎症治疗的靶点。
参考文献：
[1] Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. Annu Rev Immunol. 2010, 28: 573-621.
[2] Reinisch W, de Villiers W, Bene L. et al. Fontolizumab in moderate to severe Crohn’s disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebocontrolled, multiple-dose study. Inflamm Bowel Dis. 2010, 16:233-242.
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[3] Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V. et al. Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J Exp Med. 2007, 204:1849-1861.
[4] Burton PR, Clayton DG, Cardon LR et al. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants. Nat Genet. 2007, 39(11):1329-1337.
[5] Hirahara K, Ghoreschi K, Laurence A. et al.Signal transduction pathways and transcriptional regulation in Th17 cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev. 2010, 21(6):425-434.
[6] Yang XO, Chang SH, Park H. et al.Regulation of inflammatory responses by IL-17F. J Exp Med. 2008, 205:1063-1075.
[7] Peluso I, Fantini MC, Fina D. et al.IL-21 counteracts the regulatory T cell-mediated suppression of human CD4+ T lymphocytes. J Immunol. 2007, 178:732-739., 百拇医药(刘起颖 闫鹏 白勇)
在三硝基苯磺酸直肠灌注诱导肠炎的小鼠模型中，IL-17RA基因的缺失反而可以抑制肠炎的发生，起到组织保护的作用。注射IL-17RA IgG1也可以缓解三硝基苯磺酸诱导的肠炎。由于IL-17RA受到 IL-17A和IL-17F的共同作用，因此上述结果提示，IL-17F而不是IL-17A是肠炎的致病因子。进一步的动物实验结果显示，IL-17F敲基因小鼠具有抵抗葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎的作用。尽管IL-17F促进肠道炎症的具体机制还不清楚，但已有一些数据表明，IL-17F可以促进TNF、IL-1、IL-6等细胞因子及趋化因子的释放。而这些细胞因子、趋化因子可以放大肠道对病原体刺激的反应、。
尽管上述结果暗示IL-17A具有抗炎作用，但依然不能排除在某些特定条件下，IL-17A可能协同IL-17F或其它一些由Th17分泌的细胞因子，促进肠道炎症的发生。Leppke等研究表明输注了IL-17A、 IL-17F或IL-22敲基因小鼠的T细胞后，RAG1-裸鼠发生严重的肠炎。而肠道不分泌IL-17的RORγ-裸鼠在输注上述细胞后，并不发生肠炎。
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RAG敲基因小鼠输注CD8+ T细胞也会发生严重的肠炎，其症状与输注CD4+ T细胞类似。对该模型中小鼠肠道淋巴结中的CD8+ T细胞的分析显示，存在着一群IL-17A和IFN-γ双阳性的细胞。更为明显地是，给小鼠输注来源于IL-17A或IFN-γ缺失小鼠的CD8+ T细胞，不产生严重的肠道炎症。
以上结果表明，小鼠的Th1和Th17相关细胞因子共同作用，导致了肠道炎症的发生。IL-21在肠道的Th1和Th17细胞增殖过程中起关键作用，因此IL-21可能是控制肠道炎症的靶分子。DSS和TNBS肠炎模型中，IL-21的表达水平显著升高；注射IL-21受体的中和蛋白，可以缓解肠道炎症并降低Th-17相关细胞因子的表达水平。IL-21敲基因小鼠对DSS和TNBS引起的肠道炎症起保护作用，而且这种保护作用与肠道内IL-17A和IL-17F的低表达有关，该结果再次证明了IL-21在维持Th17细胞介导的免疫应答中的作用。IL-21可以通过多种途径发挥其促进肠道炎症的生理学功能。比如，IL-21抑制调节性T细胞(Treg)在外周的分化，并增强CD4+ T细胞对Treg抑制效应的抵抗力[7]。
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综上所述，Th17细胞相关的细胞因子在肠道炎症中起重要的作用，Th17很可能成为肠道炎症治疗的靶点。
参考文献：
[1] Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. Annu Rev Immunol. 2010, 28: 573-621.
[2] Reinisch W, de Villiers W, Bene L. et al. Fontolizumab in moderate to severe Crohn’s disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebocontrolled, multiple-dose study. Inflamm Bowel Dis. 2010, 16:233-242.
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[3] Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V. et al. Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J Exp Med. 2007, 204:1849-1861.
[4] Burton PR, Clayton DG, Cardon LR et al. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants. Nat Genet. 2007, 39(11):1329-1337.
[5] Hirahara K, Ghoreschi K, Laurence A. et al.Signal transduction pathways and transcriptional regulation in Th17 cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev. 2010, 21(6):425-434.
[6] Yang XO, Chang SH, Park H. et al.Regulation of inflammatory responses by IL-17F. J Exp Med. 2008, 205:1063-1075.
[7] Peluso I, Fantini MC, Fina D. et al.IL-21 counteracts the regulatory T cell-mediated suppression of human CD4+ T lymphocytes. J Immunol. 2007, 178:732-739., 百拇医药(刘起颖 闫鹏 白勇)