白介素6与恶性肿瘤的相关性研究(1)
【摘 要】本文主要总结近几年来白介素6在癌症研究中的进展。白介素6在恶性肿瘤的发生，疾病进展和复发中均起着重要的作用，而使用白介素6的靶向治疗拮抗剂则对恶性肿瘤有治疗作用。
【关键词】IL-6；恶性肿瘤；发生机理
【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)09-0098-02
1980年发现成纤维细胞经PolyI-C刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为β2干扰素，以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能，1986年统一命名白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)。人IL-6分子由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟IL-6为184氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6反式信号传导在先天免疫和获得性免疫之间起调节作用；IL-6反式信号传导的调节主要依靠可溶性IL-6受体的释放(sIL6R)，ADAM17(金属蛋白酶)可以促进sIL6R的释放[1]。
, 百拇医药
1 IL-6是恶性肿瘤发生的重要原因
Jeffrey K. Lee等在临床队列研究中发现血液中IL-6的水平与冠心病、癌症、和肝脏相关死亡的疾病密切相关，血清IL-6 浓度越高，患者死亡率随着上升[2]。慢性肝炎和肝硬化患者的血清中IL-1，IL-6和TNF-a水平显著的升高，以肝硬化的升高更加显著[3]。任春锋等在慢性乙型肝炎的研究中发现，随肝炎病情加重，CD 4细胞百分率与CD4/C D8 呈下降趋势， 而CD8细胞百分率和血清IL-6水平呈上升趋势 ( P均 <0.05)；与 HB V-DN A 阴性组相比，HB V-D NA 阳性组血清 IL -2水平、CD 4 / CD 8 明显降低，血清IL -6水平、CD 8细胞百分率明显升高[4]。在IL-6 和gp130-STAT基因敲除的小鼠中，易出现肝炎症表现和肝代谢改变，最终导致肝脏重塑[5]。 在二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌模型中，雄性小鼠比雌雄小鼠IL-6水平显著升高，表明雌激素具有保护作用；IL-6主要通过Toll-样受体适配蛋白MyD88起作用[6]。IL-6多态性的发生，在肝硬化出现肝癌的病人中较为常见，女性可以有效的保护在肝硬化中产生的大量IL-6[7]。
, 百拇医药
IL-6调节TGF-β信号传导通路，而TGF-β信号在肝癌干细胞和肝癌血管形成中起着重要的作用，而肝癌的治疗应阻断IL-6信号传导的形成[8]。在肝癌的组织标本和血清标本中，IL-6和IL-6R水平显著的高于慢性丙肝[9]。在肝癌病人中，IL-6滴度比肝硬化高4倍，比正常高25倍。IL-6和AFP结合可以作为肝癌的敏感标志物[10]。
在德国的一项研究中发现，宫颈癌病人的IL-6的基因表达率为88%，主要与HPV感染所导致的免疫反应有关[11]。IL-6和肿瘤坏死因子可以促使芳香化酶的高表达，从而促进宫颈癌的发生和发展，而通过抑制肿瘤坏死因子对宫颈癌也有一定的治疗作用[12]。
Kotowicz B等研究发现在有淋巴结转移的宫颈癌病人中，IL-6的表达显著的高于没有淋巴结转移的病人，IL-6可以做为是否有淋巴结转移的标记物[13]。而IL-6在晚期宫颈癌中，作为治疗和预后的标记也已经被证实[14]。
, 百拇医药
同正常人群相比，在乳腺癌病人中，IL-6和 CCL18显著的升高，而在乳腺癌初发的病人中，这两个细胞因子也显著的高于正常人群，而这两个细胞因子与病人的年龄、肿瘤的大小、病理类型、淋巴结状态、病理分级无关。在雌激素受体阳性和有转移的乳腺癌病人中，IL-6显著的升高。在雌激素受体阳性的乳腺癌病人中，IL-6的高表达提示预后不佳[15]。
Reynaud D等在CML的起源中，提取CML白血病干细胞，通过研究发现，主要是通过激活IL-6的而起作用，在白血病细胞的起源和导致白血病的过程中，IL-6起着重要的作用[16]。Kou Kayamori等在口腔癌的骨转移病人中，IL-6可以导致破骨细胞的形成，从而导致骨转移瘤[17]。
2 IL-6促进恶性肿瘤的复发和转移
Bayliss TJ等认为炎症通路对肺癌的发病率和死亡率起着重要的作用，致癌基因相关的炎症微环境可以导致IL-6的产生，而IL-6导致肺癌预后不良，并且与疲劳、血栓形成、贫血和恶病质密切相关。IL-6还表明肺癌病人对EGFR抑制剂不敏感，而IL-6的单克隆抗体治疗可能有效[18]。
, http://www.100md.com
IL-6受体在多数细胞株内表达，在胰腺癌Panc-1细胞株，IL-6促進了STAT3和Pim-1激酶的高表达，从而使恶性肿瘤复发和转移[19]。在体外的细胞株中，IGF-IR过度表达，TNF-α 水平升高，会诱导产生IL-6，细胞的存活率就高，反之，肿瘤细胞分泌IL-6诱导激活gp130和IL-6R，减少caspase-3活性，减少凋亡。研究发现，IL-6产生和细胞抵抗死亡主要是依靠TNF-a水平的增加[20]。
Jin X等发现在恶性程度较高的脑胶质瘤的发生中，干扰素调节因子-7通过促进 IL-6而起作用[21]。IL-6/ IL-6R信号通路可能是复发卵巢癌或者化学治疗抵抗卵巢癌病人新的治疗靶点，在化学药物抵抗和预后较差的卵巢癌病人的血清和腹水中，IL-6的水平显著的升高，IL-6通过诱导 Jak/Stat3，Ras/MEK/ERK和 PI3K/Ras 信号传导通路从而导致细胞增殖、血管生成，对传导药物诱导凋亡而抵抗。同时IL-6可以诱导产生巨噬细胞，并且抑制免疫功能，而巨噬细胞可以促进肿瘤的生长[22]。
Stone RL等发现在晚期肿瘤和生存时间较短的血小板增多症中，促血小板生存素和IL-6水平显著升高，在大鼠模型中，肝脏合成促血小板生成素增加主要是因为肿瘤促进了IL-6的合成。在卵巢癌病人和大鼠模型中，IL-6的抗体可以显著的减少血液中的血小板计数水平。同时可以显著的增强紫杉醇的治疗效果[23]。, 百拇医药(赵昌林 韩宇健 赵延军 李丽君 王珍)
【关键词】IL-6；恶性肿瘤；发生机理
【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)09-0098-02
1980年发现成纤维细胞经PolyI-C刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为β2干扰素，以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能，1986年统一命名白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)。人IL-6分子由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟IL-6为184氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6反式信号传导在先天免疫和获得性免疫之间起调节作用；IL-6反式信号传导的调节主要依靠可溶性IL-6受体的释放(sIL6R)，ADAM17(金属蛋白酶)可以促进sIL6R的释放[1]。
, 百拇医药
1 IL-6是恶性肿瘤发生的重要原因
Jeffrey K. Lee等在临床队列研究中发现血液中IL-6的水平与冠心病、癌症、和肝脏相关死亡的疾病密切相关，血清IL-6 浓度越高，患者死亡率随着上升[2]。慢性肝炎和肝硬化患者的血清中IL-1，IL-6和TNF-a水平显著的升高，以肝硬化的升高更加显著[3]。任春锋等在慢性乙型肝炎的研究中发现，随肝炎病情加重，CD 4细胞百分率与CD4/C D8 呈下降趋势， 而CD8细胞百分率和血清IL-6水平呈上升趋势 ( P均 <0.05)；与 HB V-DN A 阴性组相比，HB V-D NA 阳性组血清 IL -2水平、CD 4 / CD 8 明显降低，血清IL -6水平、CD 8细胞百分率明显升高[4]。在IL-6 和gp130-STAT基因敲除的小鼠中，易出现肝炎症表现和肝代谢改变，最终导致肝脏重塑[5]。 在二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌模型中，雄性小鼠比雌雄小鼠IL-6水平显著升高，表明雌激素具有保护作用；IL-6主要通过Toll-样受体适配蛋白MyD88起作用[6]。IL-6多态性的发生，在肝硬化出现肝癌的病人中较为常见，女性可以有效的保护在肝硬化中产生的大量IL-6[7]。
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IL-6调节TGF-β信号传导通路，而TGF-β信号在肝癌干细胞和肝癌血管形成中起着重要的作用，而肝癌的治疗应阻断IL-6信号传导的形成[8]。在肝癌的组织标本和血清标本中，IL-6和IL-6R水平显著的高于慢性丙肝[9]。在肝癌病人中，IL-6滴度比肝硬化高4倍，比正常高25倍。IL-6和AFP结合可以作为肝癌的敏感标志物[10]。
在德国的一项研究中发现，宫颈癌病人的IL-6的基因表达率为88%，主要与HPV感染所导致的免疫反应有关[11]。IL-6和肿瘤坏死因子可以促使芳香化酶的高表达，从而促进宫颈癌的发生和发展，而通过抑制肿瘤坏死因子对宫颈癌也有一定的治疗作用[12]。
Kotowicz B等研究发现在有淋巴结转移的宫颈癌病人中，IL-6的表达显著的高于没有淋巴结转移的病人，IL-6可以做为是否有淋巴结转移的标记物[13]。而IL-6在晚期宫颈癌中，作为治疗和预后的标记也已经被证实[14]。
, 百拇医药
同正常人群相比，在乳腺癌病人中，IL-6和 CCL18显著的升高，而在乳腺癌初发的病人中，这两个细胞因子也显著的高于正常人群，而这两个细胞因子与病人的年龄、肿瘤的大小、病理类型、淋巴结状态、病理分级无关。在雌激素受体阳性和有转移的乳腺癌病人中，IL-6显著的升高。在雌激素受体阳性的乳腺癌病人中，IL-6的高表达提示预后不佳[15]。
Reynaud D等在CML的起源中，提取CML白血病干细胞，通过研究发现，主要是通过激活IL-6的而起作用，在白血病细胞的起源和导致白血病的过程中，IL-6起着重要的作用[16]。Kou Kayamori等在口腔癌的骨转移病人中，IL-6可以导致破骨细胞的形成，从而导致骨转移瘤[17]。
2 IL-6促进恶性肿瘤的复发和转移
Bayliss TJ等认为炎症通路对肺癌的发病率和死亡率起着重要的作用，致癌基因相关的炎症微环境可以导致IL-6的产生，而IL-6导致肺癌预后不良，并且与疲劳、血栓形成、贫血和恶病质密切相关。IL-6还表明肺癌病人对EGFR抑制剂不敏感，而IL-6的单克隆抗体治疗可能有效[18]。
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IL-6受体在多数细胞株内表达，在胰腺癌Panc-1细胞株，IL-6促進了STAT3和Pim-1激酶的高表达，从而使恶性肿瘤复发和转移[19]。在体外的细胞株中，IGF-IR过度表达，TNF-α 水平升高，会诱导产生IL-6，细胞的存活率就高，反之，肿瘤细胞分泌IL-6诱导激活gp130和IL-6R，减少caspase-3活性，减少凋亡。研究发现，IL-6产生和细胞抵抗死亡主要是依靠TNF-a水平的增加[20]。
Jin X等发现在恶性程度较高的脑胶质瘤的发生中，干扰素调节因子-7通过促进 IL-6而起作用[21]。IL-6/ IL-6R信号通路可能是复发卵巢癌或者化学治疗抵抗卵巢癌病人新的治疗靶点，在化学药物抵抗和预后较差的卵巢癌病人的血清和腹水中，IL-6的水平显著的升高，IL-6通过诱导 Jak/Stat3，Ras/MEK/ERK和 PI3K/Ras 信号传导通路从而导致细胞增殖、血管生成，对传导药物诱导凋亡而抵抗。同时IL-6可以诱导产生巨噬细胞，并且抑制免疫功能，而巨噬细胞可以促进肿瘤的生长[22]。
Stone RL等发现在晚期肿瘤和生存时间较短的血小板增多症中，促血小板生存素和IL-6水平显著升高，在大鼠模型中，肝脏合成促血小板生成素增加主要是因为肿瘤促进了IL-6的合成。在卵巢癌病人和大鼠模型中，IL-6的抗体可以显著的减少血液中的血小板计数水平。同时可以显著的增强紫杉醇的治疗效果[23]。, 百拇医药(赵昌林 韩宇健 赵延军 李丽君 王珍)
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