孤独症与癫痫的相关性(1)
【摘 要】孤独症与癫痫在流行病学、临床表现、脑电图检查、发病机制等方面密切相关，提示孤独症与癫痫并非普通的伴随关系。深入研究二者间的具体联系有助于进一步认识和治疗这两种疾病。
【关键词】孤独症；癫痫
【中图分类号】R749.94 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)12-0263-02
孤独症是一类在一定遗传因素作用下，受多种环境因子刺激导致的弥漫性中枢神经系统发育障碍性疾病。社会交往障碍、语言障碍和重复刻板行为是主要临床表现。据美国疾病预防控制中心2009年发布的调查数据，全球儿童孤独症的发病率已达到1%。随着对孤独症认识的深入，研究者开展了从分子遗传到神经免疫、功能影像、神经解剖和神经化学等多方面的研究，逐渐明确了神经系统异常是孤独症发病的主要原因之一。特别是癫痫与癫痫样脑电图异常在孤独症患者中的高发生率，促使越来越多的研究者开始探讨孤独症与癫痫的相关性。本文旨在分析探讨孤独症与癫痫在流行病学、临床表现、脑电图检查以及发病机制等方面的联系，为进一步认识和治疗这两种疾病的相关研究提供思路和决策。
, 百拇医药
相关性研究的历史
1943年儿童心理学家Kanner[1]首次描述了11名孤独症患儿的情感交流障碍，根据其临床表现和家族史的观察，当时认为孤独症是儿童精神分裂症的一个亚型。然而，分析这11个初次被认识的孤独症患儿中，1个有癫痫发作病史，5个有巨头畸形，3个为聋哑儿，提示除了心理异常，孤独症的病因还包括神经系统功能障碍。尽管如此，很多年内，孤独症仍被广泛认识为一种精神障碍性疾病。1970年，Gubbay等发现孤独症患儿中约有30%的患儿有癫痫发作病史，有80%的有异常脑电图，高度提示孤独症与神经系统异常的相关性，为寻求孤独症的病因提供了新的研究方向。
流行病学相关
据各研究显示[2-6]，孤独症中癫痫的发病率波动在5%—40%，而儿童人群的癫痫患病率为1-2%。患病率的差异跟样本类型、年龄、性别、IQ、是否合并其他神经病变等因素有关。孤独症亚型中癫痫发病率最高的为儿童瓦解性精神障碍和Rett综合征，分别为70%和90%。孤独症中癫痫的发病年龄有两个高峰，一个为婴儿期到5岁，一个为青春期(>10岁)。女性孤独症中癫痫发病率34.5%，男性为18.5%。在没有智力低下或脑瘫的孤独症患儿中，发生癫痫的风险较小[1]，5岁为2%，10岁为8%。如果合并有严重智力低下，癫痫发病率明显增高，大概1岁时7%，5岁时16%，10岁时27%。同时有智力低下和脑瘫时，癫痫发病率更高，1岁时20%，5岁时35%，10岁时67%。
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临床表现相关
孤独症患者没有特异的癫痫发作类型，单纯性、复杂性发作、不典型失神发作、强直阵挛发作、肌阵挛发作等癫痫发作类型均有报道[7]。较明确是的痉挛发作与孤独症有相关性。婴儿痉挛症是婴儿期频繁的痉挛发作伴精神运动发育倒退的癫痫综合征，Riikonen R[8]分析有婴儿痉挛症的儿童的心理障碍，提出长期的痉挛发作可增加患儿发展为孤独症的风险。许多回顾分析研究也发现孤独症患儿曾发生婴儿痉挛的概率较普通人高。Kayaalp L[9]通过对照研究分析发现，发展为孤独症的婴儿痉挛患儿其脑电图高幅失率和额叶放电的概率明显高于没有孤独症的婴儿痉挛患儿(86%：29%)，推测高幅失率与额叶放电脑电图与孤独症的发病都有关。
孤独症和许多癫痫综合征都表现出认知、语言、行为方面的功能障碍，二者可共同出现于某些神经系统疾病，提示两者在病因学上有密切联系。获得性癫痫性失语(LKS)的患者多在已获得与年龄相适应的语言能力的前提下丧失已获得的语言功能。可在癫痫发作之前或之后数周至数月出现，也可于某次癫痫发作后突然起病或加重。常伴有孤独症样表现或多动、易激惹、烦躁、攻击性等行为异常，主要由语言交流障碍所致。伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(BECT)患儿也可能出现行为问题、学习障碍、ADHD、轻微的认知和协调障碍甚至语言障碍[6]。结节性硬化，脆性X染色体综合征等疾病的临床表现涉及多个系统，其中癫痫和孤独症的发病率均较高。
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脑电图相关
儿童孤独症的异常脑电图表现形式无特异性，包括慢波、节律改变、棘波、尖波、尖慢波等，多数位于一侧或双侧中央颞区 ，也可见于枕区，其发现癫痫或癫痫样放电的概率比普通人明显增高，提示脑电图异常可能也与孤独症有关。Rossi[1]分析了106例3-31岁龄的孤独症患者的脑电图，发现有57.5%的患者有癫痫或阵发性癫痫样放电，其中20个(18.9%)患者有明确的中央区、顶区和颞区的局部棘波放电但并无临床癫痫发作，9个为中央颞区棘波放电可疑为BECT，7个有阵发性光敏感活动。另一个研究中[10]，900个无临床癫痫发作的ASD有61%有癫痫样脑电图活动。研究显示癫痫样异常脑电图与孤独症患儿认知行为能力退化相关，即孤独症性癫痫样倒退(Autistic epileptiform regression)。有报道[11]伴有倒退的孤独症儿童脑电图异常率比不伴倒退者高2 倍，因而认为脑电图对孤独症有预后价值，并推荐对孤独症儿童进行常规的睡眠脑电图检查，并且抗癫痫药物治疗在控制癫痫发作，改善脑电图的同时，患儿的行为、情感和交流能力也可获得不同程度的改善。但也有研究提出抗癫痫药物对孤独症表现没有明显改善。目前对于脑电图异常但没有临床癫痫发作的孤独症患儿的抗癫痫治疗仍存在较大争议，药物的选择上也大多是经验性治疗，其安全性和有效性的研究数据有限。需要更多前瞻性研究其发作间期的脑电图异常率，帮助发现引起孤独症患者异常脑电图的其他危险因素，以及决定这些异常放电在孤独症发病中的作用到底有多大，也需更多数据支持这些放电与认知行为及交流功能缺失的因果关系。
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发病机制相关
许多探讨发病机制的基础研究也证实了孤独症与癫痫具有密切联系。16p13.11、15ql1一q13以及2号染色体的SCN1A和SCN2A等孤独症的多个候选基因同时也是癫痫发病的重要基因[12， 13]。MET基因的异常表达也被推测影响皮质和小脑的发育，破坏中间神经元的发育，导致癫痫和孤独症[14]。PTEN基因与巨头畸形和孤独症有关，动物模型证明还与心律失常、癫痫和社会交往缺陷有关[14]。癫痫和孤独症可能都是大规模皮层和皮层下连接系统的神经网络功能障碍引起。脑皮质与边缘叶的GABA能中间神经元在神经环路的形成中有重要作用[15]，其功能障碍可以导致包括阿尔兹海默病、孤独症及癫痫等多种神经发育性疾病。皮层下系统如基底节黑质连接的改变可能降低癫痫的发生阈值，同时导致孤独症的认知功能损害及刻板运动[14]。研究者证实了mTOR信号通路的改变可能影响孤独症与癫痫的发病[16]。线粒体功能障碍也是孤独症与癫痫发病的共同机制[14]。目前关于孤独症脑病表现病因机制的研究热点是突触的形成和调节。早发癫痫、MR、孤独症有关的MECP2、CDKL5基因突变都引起突触的破坏[14]。一项新的研究[17]阐明了孤独症的重要基因Neuroligin 和 Neurexin参与突触的发育与功能，而神经元之间突触传递功能的改变是导致癫痫发作、反复的原因，并影响发作后神经元的修复。另外，最近的一项研究表明[18]，孤独症与癫痫也通过免疫反应相互联系。研究发现损伤的神经元和胶质细胞可以释放一种HMGB1(high-mobility group box-1)的蛋白，与TOLL样受体4(TLR4)结合，影响电压离子通道和配体离子通道，从而增加神经元的兴奋性，HMGB1 -TLR4的相互作用也参与到有关炎症和神经传导与突触重塑的基因激活，从而导致炎症反应以及增加癫痫发作的易感性。孤独症与HMGB1和TLR4有关，分析孤独症患者尸检大脑标本的基因表达，发现调节突触与炎症功能的基因表达减少。因此推测开发调节这种免疫反应的药物可能对孤独症和癫痫这两种疾病都有潜在的治疗效果。这些研究均从不同层面揭示了孤独症与癫痫的相关性，为进一步探讨孤独症与癫痫的发病机制提供了重要线索，研究中所用的果蝇等动物模型也为筛选相应药物提供了较简单的模式系统。, http://www.100md.com(李碧清 袁萍)
【关键词】孤独症；癫痫
【中图分类号】R749.94 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)12-0263-02
孤独症是一类在一定遗传因素作用下，受多种环境因子刺激导致的弥漫性中枢神经系统发育障碍性疾病。社会交往障碍、语言障碍和重复刻板行为是主要临床表现。据美国疾病预防控制中心2009年发布的调查数据，全球儿童孤独症的发病率已达到1%。随着对孤独症认识的深入，研究者开展了从分子遗传到神经免疫、功能影像、神经解剖和神经化学等多方面的研究，逐渐明确了神经系统异常是孤独症发病的主要原因之一。特别是癫痫与癫痫样脑电图异常在孤独症患者中的高发生率，促使越来越多的研究者开始探讨孤独症与癫痫的相关性。本文旨在分析探讨孤独症与癫痫在流行病学、临床表现、脑电图检查以及发病机制等方面的联系，为进一步认识和治疗这两种疾病的相关研究提供思路和决策。
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相关性研究的历史
1943年儿童心理学家Kanner[1]首次描述了11名孤独症患儿的情感交流障碍，根据其临床表现和家族史的观察，当时认为孤独症是儿童精神分裂症的一个亚型。然而，分析这11个初次被认识的孤独症患儿中，1个有癫痫发作病史，5个有巨头畸形，3个为聋哑儿，提示除了心理异常，孤独症的病因还包括神经系统功能障碍。尽管如此，很多年内，孤独症仍被广泛认识为一种精神障碍性疾病。1970年，Gubbay等发现孤独症患儿中约有30%的患儿有癫痫发作病史，有80%的有异常脑电图，高度提示孤独症与神经系统异常的相关性，为寻求孤独症的病因提供了新的研究方向。
流行病学相关
据各研究显示[2-6]，孤独症中癫痫的发病率波动在5%—40%，而儿童人群的癫痫患病率为1-2%。患病率的差异跟样本类型、年龄、性别、IQ、是否合并其他神经病变等因素有关。孤独症亚型中癫痫发病率最高的为儿童瓦解性精神障碍和Rett综合征，分别为70%和90%。孤独症中癫痫的发病年龄有两个高峰，一个为婴儿期到5岁，一个为青春期(>10岁)。女性孤独症中癫痫发病率34.5%，男性为18.5%。在没有智力低下或脑瘫的孤独症患儿中，发生癫痫的风险较小[1]，5岁为2%，10岁为8%。如果合并有严重智力低下，癫痫发病率明显增高，大概1岁时7%，5岁时16%，10岁时27%。同时有智力低下和脑瘫时，癫痫发病率更高，1岁时20%，5岁时35%，10岁时67%。
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临床表现相关
孤独症患者没有特异的癫痫发作类型，单纯性、复杂性发作、不典型失神发作、强直阵挛发作、肌阵挛发作等癫痫发作类型均有报道[7]。较明确是的痉挛发作与孤独症有相关性。婴儿痉挛症是婴儿期频繁的痉挛发作伴精神运动发育倒退的癫痫综合征，Riikonen R[8]分析有婴儿痉挛症的儿童的心理障碍，提出长期的痉挛发作可增加患儿发展为孤独症的风险。许多回顾分析研究也发现孤独症患儿曾发生婴儿痉挛的概率较普通人高。Kayaalp L[9]通过对照研究分析发现，发展为孤独症的婴儿痉挛患儿其脑电图高幅失率和额叶放电的概率明显高于没有孤独症的婴儿痉挛患儿(86%：29%)，推测高幅失率与额叶放电脑电图与孤独症的发病都有关。
孤独症和许多癫痫综合征都表现出认知、语言、行为方面的功能障碍，二者可共同出现于某些神经系统疾病，提示两者在病因学上有密切联系。获得性癫痫性失语(LKS)的患者多在已获得与年龄相适应的语言能力的前提下丧失已获得的语言功能。可在癫痫发作之前或之后数周至数月出现，也可于某次癫痫发作后突然起病或加重。常伴有孤独症样表现或多动、易激惹、烦躁、攻击性等行为异常，主要由语言交流障碍所致。伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(BECT)患儿也可能出现行为问题、学习障碍、ADHD、轻微的认知和协调障碍甚至语言障碍[6]。结节性硬化，脆性X染色体综合征等疾病的临床表现涉及多个系统，其中癫痫和孤独症的发病率均较高。
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脑电图相关
儿童孤独症的异常脑电图表现形式无特异性，包括慢波、节律改变、棘波、尖波、尖慢波等，多数位于一侧或双侧中央颞区 ，也可见于枕区，其发现癫痫或癫痫样放电的概率比普通人明显增高，提示脑电图异常可能也与孤独症有关。Rossi[1]分析了106例3-31岁龄的孤独症患者的脑电图，发现有57.5%的患者有癫痫或阵发性癫痫样放电，其中20个(18.9%)患者有明确的中央区、顶区和颞区的局部棘波放电但并无临床癫痫发作，9个为中央颞区棘波放电可疑为BECT，7个有阵发性光敏感活动。另一个研究中[10]，900个无临床癫痫发作的ASD有61%有癫痫样脑电图活动。研究显示癫痫样异常脑电图与孤独症患儿认知行为能力退化相关，即孤独症性癫痫样倒退(Autistic epileptiform regression)。有报道[11]伴有倒退的孤独症儿童脑电图异常率比不伴倒退者高2 倍，因而认为脑电图对孤独症有预后价值，并推荐对孤独症儿童进行常规的睡眠脑电图检查，并且抗癫痫药物治疗在控制癫痫发作，改善脑电图的同时，患儿的行为、情感和交流能力也可获得不同程度的改善。但也有研究提出抗癫痫药物对孤独症表现没有明显改善。目前对于脑电图异常但没有临床癫痫发作的孤独症患儿的抗癫痫治疗仍存在较大争议，药物的选择上也大多是经验性治疗，其安全性和有效性的研究数据有限。需要更多前瞻性研究其发作间期的脑电图异常率，帮助发现引起孤独症患者异常脑电图的其他危险因素，以及决定这些异常放电在孤独症发病中的作用到底有多大，也需更多数据支持这些放电与认知行为及交流功能缺失的因果关系。
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发病机制相关
许多探讨发病机制的基础研究也证实了孤独症与癫痫具有密切联系。16p13.11、15ql1一q13以及2号染色体的SCN1A和SCN2A等孤独症的多个候选基因同时也是癫痫发病的重要基因[12， 13]。MET基因的异常表达也被推测影响皮质和小脑的发育，破坏中间神经元的发育，导致癫痫和孤独症[14]。PTEN基因与巨头畸形和孤独症有关，动物模型证明还与心律失常、癫痫和社会交往缺陷有关[14]。癫痫和孤独症可能都是大规模皮层和皮层下连接系统的神经网络功能障碍引起。脑皮质与边缘叶的GABA能中间神经元在神经环路的形成中有重要作用[15]，其功能障碍可以导致包括阿尔兹海默病、孤独症及癫痫等多种神经发育性疾病。皮层下系统如基底节黑质连接的改变可能降低癫痫的发生阈值，同时导致孤独症的认知功能损害及刻板运动[14]。研究者证实了mTOR信号通路的改变可能影响孤独症与癫痫的发病[16]。线粒体功能障碍也是孤独症与癫痫发病的共同机制[14]。目前关于孤独症脑病表现病因机制的研究热点是突触的形成和调节。早发癫痫、MR、孤独症有关的MECP2、CDKL5基因突变都引起突触的破坏[14]。一项新的研究[17]阐明了孤独症的重要基因Neuroligin 和 Neurexin参与突触的发育与功能，而神经元之间突触传递功能的改变是导致癫痫发作、反复的原因，并影响发作后神经元的修复。另外，最近的一项研究表明[18]，孤独症与癫痫也通过免疫反应相互联系。研究发现损伤的神经元和胶质细胞可以释放一种HMGB1(high-mobility group box-1)的蛋白，与TOLL样受体4(TLR4)结合，影响电压离子通道和配体离子通道，从而增加神经元的兴奋性，HMGB1 -TLR4的相互作用也参与到有关炎症和神经传导与突触重塑的基因激活，从而导致炎症反应以及增加癫痫发作的易感性。孤独症与HMGB1和TLR4有关，分析孤独症患者尸检大脑标本的基因表达，发现调节突触与炎症功能的基因表达减少。因此推测开发调节这种免疫反应的药物可能对孤独症和癫痫这两种疾病都有潜在的治疗效果。这些研究均从不同层面揭示了孤独症与癫痫的相关性，为进一步探讨孤独症与癫痫的发病机制提供了重要线索，研究中所用的果蝇等动物模型也为筛选相应药物提供了较简单的模式系统。, http://www.100md.com(李碧清 袁萍)
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