高泌乳素血症研究进展(1)
【中图分类号】R17 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2013)05-0145-02
高泌乳素血症(hyperprolactinemia)为常见的内分泌紊乱性疾病，一般人群的患病率为0.4%[1]，生殖功能失调患者可高达9%～17%，且女性高于男性。目前关于高泌乳素血症的定义和诊断标准均已达成共识，但在治疗方面仍存在诸多争议，如何时、何种情况下需要选择药物、手术或放射治疗，药物治疗需要持续多长时间等。而有益于患者的、合理的治疗方案应基于循证医学的证据。
1 泌乳素的结构信息
泌乳素(PRL)垂体前叶分泌的多肽蛋白激素，其基因在人类第6号染色体上.它可分为[2]“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性；"大”PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性，但在中转化成节型“小”PRL ；“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性；异型PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中.这4种分子形式均具有免疫活性，但程度不等，以小分子PRL最高.
2 高泌乳素血症的原因
高泌乳素血症的病因较为复杂。引起HPRL的原因很多，主要包括特发性、药物因素及下丘脑，垂体肿瘤等等。具体可分为：
2.1 下丘脑及其附近的肿瘤：颅咽管瘤、多发性内分泌肿瘤、大脑瘤和某些继发转移病灶，其原理是压迫或刺激下丘脑，使PIF分泌减少或PRF分泌增多；压迫垂体柄，影响门脉血运，PIF不能到达垂体，使垂体PRL分泌增多[3]。
2.2 垂体病变[4]：泌乳素细胞瘤，病理生理基础可能是由于下丘脑PIF功能紊乱，垂体前叶失去抑制，垂体分泌PRL的细胞增殖，最后诱发腺瘤；分泌生长激素的肢端肥大症；空泡蝶鞍；非分泌性垂体肿瘤(即无功能垂体肿瘤)。对于垂体微腺瘤，高泌乳素血症对机体的影响与垂体ACTH和GH腺瘤引起相应激素分泌过多造成的严重危害相比相对轻微。
2.3 其他内分泌疾患或病变：原发性甲状腺功能低下引起泌乳一闭经。
2.4 药物的影响：长期服用利血平或氯丙嗪类药物，为妨碍下丘脑PIF作用的药物，解除了PIF的作用，垂体PRL的分泌增多；
2.5 其他：胸壁病变如胸壁损伤[5](包括外伤、手术、烧伤或带状疮疹等)也可能通过反射而引起PRL分泌的增多，其他非内分泌腺肿瘤伴“异位性”泌乳素分泌综合征，如支气管癌或肾癌。
3 高泌乳素血症的诊断
高泌乳素血症是指各种因素引起的外周血清PRL水平持续高于正常值的状态，通常认为2次以上检测血清PRL值大于25～30 ng/mL方能诊断。实验室检查则应根据病史选择妊娠试验及甲状腺、肝和肾功能等检查。在排除生理性、药物性及肝、肾、甲状腺疾病引起的高泌乳素血症后，应做头颅或鞍区病变的影像学检查，如MRI或CT检查，以明确是否存在压迫垂体柄或分泌PRL的颅内肿瘤及空蝶鞍等。鞍区病交的影像学检查中，MRI检查的软组织分辨率高，可多方位成像，在对垂体微小肿瘤的检出及鞍区病变的定性、定位诊断等方面都明显优于CT检查，并且无放射损伤，可多次重复，是鞍区病变首选的影像学检查方法。MRI检查常规包括薄层、小视野的矢状位和冠状位T1加权像序列，且需至少1个平面(矢状位或冠状位)的T2加权像序列。尽管有些病变MRI平扫即可作出较准确的诊断，但仍建议同时行鞍区增强MRI检查以提高病变检出率，必要时还应行鞍区动态增强的MRI检查。无论何种病理原因引起的PRL升高，均可抑制生殖轴的功能，表现为女性月经失调、不孕，部分患者出现溢乳。因此，高泌乳素血症的诊断应详细询问相关疾病的病史和月经史，有无头痛、视野症状，体格检查时注意有无溢乳.
4 高泌乳素血症的治疗
高泌乳素血症可抑制生殖轴的功能，引起不排卵、月经失调及不孕。长期不排卵使子宫内膜长期暴露于雌激素作用且无孕激素的保护，可引起子宫内膜增生，甚至发生子宫内膜癌变。卵巢功能抑制的程度与循环中有活性的PRL水平呈正相关，卵巢功能完全抑制可导致Ⅱ度闭经、骨质疏松症等。治疗应根据患者的年龄、生育需求、对健康造成的影响、是否存在肿瘤以及肿瘤的大小和部位而定。生物学治愈的标准：血泌乳素的基础值降至正常范围
具体治疗分为：
4.1药物治疗： 为首选疗法。对于腺瘤较小，没有造成严重的压迫症状；患者对药物敏感，但需终身服药；诱导妊娠或者治疗妊娠期泌乳素腺瘤增大；作为术前准备，使肿瘤缩小；术后泌乳素持续不降或复发。
DA激动剂，此类药物至少都能特异性地激动垂体泌乳素细胞上的DA受体，抑制泌乳素的分泌，因此适合用于除其他原因之外的所有高泌乳素血症，包括垂体瘤。.溴隐亭初始量为1.25mg /日 ，餐中服，服药3天无明显副作用，逐渐递增，常用剂量5mg ～ 7. 5mg /天 ，分2 ～ 3 次服，最大剂量l5mg / 天。溴隐亭的主要副作用为恶心、呕吐、头晕和体位性低血压等，大多服药一周后好转，建议在晚餐后或睡前服，个别副反应明显者，可改为阴道内给药2. 5mg / 天 ，其吸收较好，用量减少，副作用小。
卡麦角林是继溴隐亭以后开发的新型麦角生物碱衍生物 具有长效多巴胺受体激动剂作用 ，卡麦角林对垂体泌乳素细胞的多巴胺 受体有高度选择性和亲和力 副反应较小 一项关于卡麦角林和溴隐亭对的对照研究表明[6]：卡麦角林组83%恢复正常， 溴隐亭组59%恢复正常。对卡麦角林的耐受性亦优溴隐亭 卡麦角林组仅 3%患者不能耐受而停止治疗 ，溴隐亭组为12%.尽管卡麦角林有很多优势 但目前并不作为治疗的一线药物 因为尚缺乏此药对妊娠是否安全的详细资料。
循证医学证据表明，多巴胺受体激动剂不仅可抑制垂体泌乳素肿瘤分泌PRL，也可促使泌乳素肿瘤瘤体萎缩。现已证明，80%～90%的微腺瘤(肿瘤直径<1 em)患者经溴隐亭治疗后，PRL水平降至正常，瘤体缩小，并恢复排卵；而大腺瘤(肿瘤直径≥1 cm)患者接受溴隐亭治疗后， 80%～90%[7]患者的瘤体缩小，90%的妇女恢复排卵并受孕。因此，溴隐亭已被列为治疗高泌乳素血症(包括垂体泌乳素肿瘤)的首选药物。对溴隐亭不敏感的垂体泌乳素肿瘤，不论是微腺瘤还是大腺瘤，均可采用其他多巴胺激动荆，如卡麦角林等，部分对溴隐亭不敏感者对卡麦角林敏感。, http://www.100md.com(张敬)
高泌乳素血症(hyperprolactinemia)为常见的内分泌紊乱性疾病，一般人群的患病率为0.4%[1]，生殖功能失调患者可高达9%～17%，且女性高于男性。目前关于高泌乳素血症的定义和诊断标准均已达成共识，但在治疗方面仍存在诸多争议，如何时、何种情况下需要选择药物、手术或放射治疗，药物治疗需要持续多长时间等。而有益于患者的、合理的治疗方案应基于循证医学的证据。
1 泌乳素的结构信息
泌乳素(PRL)垂体前叶分泌的多肽蛋白激素，其基因在人类第6号染色体上.它可分为[2]“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性；"大”PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性，但在中转化成节型“小”PRL ；“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性；异型PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中.这4种分子形式均具有免疫活性，但程度不等，以小分子PRL最高.
2 高泌乳素血症的原因
高泌乳素血症的病因较为复杂。引起HPRL的原因很多，主要包括特发性、药物因素及下丘脑，垂体肿瘤等等。具体可分为：
2.1 下丘脑及其附近的肿瘤：颅咽管瘤、多发性内分泌肿瘤、大脑瘤和某些继发转移病灶，其原理是压迫或刺激下丘脑，使PIF分泌减少或PRF分泌增多；压迫垂体柄，影响门脉血运，PIF不能到达垂体，使垂体PRL分泌增多[3]。
2.2 垂体病变[4]：泌乳素细胞瘤，病理生理基础可能是由于下丘脑PIF功能紊乱，垂体前叶失去抑制，垂体分泌PRL的细胞增殖，最后诱发腺瘤；分泌生长激素的肢端肥大症；空泡蝶鞍；非分泌性垂体肿瘤(即无功能垂体肿瘤)。对于垂体微腺瘤，高泌乳素血症对机体的影响与垂体ACTH和GH腺瘤引起相应激素分泌过多造成的严重危害相比相对轻微。
2.3 其他内分泌疾患或病变：原发性甲状腺功能低下引起泌乳一闭经。
2.4 药物的影响：长期服用利血平或氯丙嗪类药物，为妨碍下丘脑PIF作用的药物，解除了PIF的作用，垂体PRL的分泌增多；
2.5 其他：胸壁病变如胸壁损伤[5](包括外伤、手术、烧伤或带状疮疹等)也可能通过反射而引起PRL分泌的增多，其他非内分泌腺肿瘤伴“异位性”泌乳素分泌综合征，如支气管癌或肾癌。
3 高泌乳素血症的诊断
高泌乳素血症是指各种因素引起的外周血清PRL水平持续高于正常值的状态，通常认为2次以上检测血清PRL值大于25～30 ng/mL方能诊断。实验室检查则应根据病史选择妊娠试验及甲状腺、肝和肾功能等检查。在排除生理性、药物性及肝、肾、甲状腺疾病引起的高泌乳素血症后，应做头颅或鞍区病变的影像学检查，如MRI或CT检查，以明确是否存在压迫垂体柄或分泌PRL的颅内肿瘤及空蝶鞍等。鞍区病交的影像学检查中，MRI检查的软组织分辨率高，可多方位成像，在对垂体微小肿瘤的检出及鞍区病变的定性、定位诊断等方面都明显优于CT检查，并且无放射损伤，可多次重复，是鞍区病变首选的影像学检查方法。MRI检查常规包括薄层、小视野的矢状位和冠状位T1加权像序列，且需至少1个平面(矢状位或冠状位)的T2加权像序列。尽管有些病变MRI平扫即可作出较准确的诊断，但仍建议同时行鞍区增强MRI检查以提高病变检出率，必要时还应行鞍区动态增强的MRI检查。无论何种病理原因引起的PRL升高，均可抑制生殖轴的功能，表现为女性月经失调、不孕，部分患者出现溢乳。因此，高泌乳素血症的诊断应详细询问相关疾病的病史和月经史，有无头痛、视野症状，体格检查时注意有无溢乳.
4 高泌乳素血症的治疗
高泌乳素血症可抑制生殖轴的功能，引起不排卵、月经失调及不孕。长期不排卵使子宫内膜长期暴露于雌激素作用且无孕激素的保护，可引起子宫内膜增生，甚至发生子宫内膜癌变。卵巢功能抑制的程度与循环中有活性的PRL水平呈正相关，卵巢功能完全抑制可导致Ⅱ度闭经、骨质疏松症等。治疗应根据患者的年龄、生育需求、对健康造成的影响、是否存在肿瘤以及肿瘤的大小和部位而定。生物学治愈的标准：血泌乳素的基础值降至正常范围
具体治疗分为：
4.1药物治疗： 为首选疗法。对于腺瘤较小，没有造成严重的压迫症状；患者对药物敏感，但需终身服药；诱导妊娠或者治疗妊娠期泌乳素腺瘤增大；作为术前准备，使肿瘤缩小；术后泌乳素持续不降或复发。
DA激动剂，此类药物至少都能特异性地激动垂体泌乳素细胞上的DA受体，抑制泌乳素的分泌，因此适合用于除其他原因之外的所有高泌乳素血症，包括垂体瘤。.溴隐亭初始量为1.25mg /日 ，餐中服，服药3天无明显副作用，逐渐递增，常用剂量5mg ～ 7. 5mg /天 ，分2 ～ 3 次服，最大剂量l5mg / 天。溴隐亭的主要副作用为恶心、呕吐、头晕和体位性低血压等，大多服药一周后好转，建议在晚餐后或睡前服，个别副反应明显者，可改为阴道内给药2. 5mg / 天 ，其吸收较好，用量减少，副作用小。
卡麦角林是继溴隐亭以后开发的新型麦角生物碱衍生物 具有长效多巴胺受体激动剂作用 ，卡麦角林对垂体泌乳素细胞的多巴胺 受体有高度选择性和亲和力 副反应较小 一项关于卡麦角林和溴隐亭对的对照研究表明[6]：卡麦角林组83%恢复正常， 溴隐亭组59%恢复正常。对卡麦角林的耐受性亦优溴隐亭 卡麦角林组仅 3%患者不能耐受而停止治疗 ，溴隐亭组为12%.尽管卡麦角林有很多优势 但目前并不作为治疗的一线药物 因为尚缺乏此药对妊娠是否安全的详细资料。
循证医学证据表明，多巴胺受体激动剂不仅可抑制垂体泌乳素肿瘤分泌PRL，也可促使泌乳素肿瘤瘤体萎缩。现已证明，80%～90%的微腺瘤(肿瘤直径<1 em)患者经溴隐亭治疗后，PRL水平降至正常，瘤体缩小，并恢复排卵；而大腺瘤(肿瘤直径≥1 cm)患者接受溴隐亭治疗后， 80%～90%[7]患者的瘤体缩小，90%的妇女恢复排卵并受孕。因此，溴隐亭已被列为治疗高泌乳素血症(包括垂体泌乳素肿瘤)的首选药物。对溴隐亭不敏感的垂体泌乳素肿瘤，不论是微腺瘤还是大腺瘤，均可采用其他多巴胺激动荆，如卡麦角林等，部分对溴隐亭不敏感者对卡麦角林敏感。, http://www.100md.com(张敬)
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