cyclin d1 及survivin表达与鼻咽癌放疗敏感性的相关性研究
【摘 要】本文从放疗、放疗敏感性及cyclin d1 和survivin表达与鼻咽癌放疗敏感性的关系等方面进行了研究。鼻咽癌治疗多以放疗为主，但在放疗开始之前，尚不能准确预测鼻咽癌患者的放疗效果，这就给制订治疗方案带来了极大地困扰。因此，寻找预测患者放疗敏感性的分子标志物，在临床治疗上具有十分重要的意义。
【关键词】Cyclin D1；Survivin；鼻咽癌；放疗敏感性
【中图分类号】R739 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484(2013)10—0139—02
鼻咽癌(nasopharyngea]carcinoma，NPC) 是发生于鼻咽部黏膜的恶性肿瘤，患者以我国南方各省份居多。当代医学技术水平不断提高，然而该病的发病率却一直维持在较高的水平。据报道运用先进的诊疗技术，NPC是可以治愈的恶性肿瘤之一。大部分治疗失败的的患者多是由于局部区域性复发[1]。在治疗过程中，一般通过加强肿瘤局部控制，来提高生存率，改进患者预后的恢复状况。鼻咽癌通常通过放射疗法进行治疗。在放疗开始之前，如能准确预测鼻咽癌患者的放疗效果，然后根据预测结果，制订相应的个性化治疗方案，将具有重要的临床意义。本文通过检索近几年关于鼻咽癌放射治疗及预测鼻咽癌患者的放疗效果方面的文献资料，旨在对鼻咽癌的治疗、预后及放疗敏感性等研究进展进行总结，以期把握实现早期准确预测NPC的放疗敏感性的研究现状。
1 放疗
无远处转移鼻咽癌患者的治疗方法首选放射治疗。据最新报道，鼻咽癌患者放疗5年生存率为50%～55%，治疗后局部复发的患者仅占到30%。周祖金等治疗20例鼻咽癌患者，采用X刀放疗计划系统，10mV-X射线照射，总剂量为DT25Gy，1-2个中心，边缘参考剂量为80%～90%，每次5Gy。肿瘤缩小为15%，部分消退为25%，完全消退为55%，不能评价为5%。林文等提出MRT技术能够通过准确地给予靶区所需剂量，从而减少周围正常组织受量，可达到降低放疗晚期不良反应而提高生存质量的目的。黄晓东等在研究中将137例鼻咽癌患者分为单纯放疗组和联合治疗组。在放疗结束、放疗后5周和放疗后17周 ，单纯放疗组仅为27.3%、42.4%和 51.5%，而联合放疗组的完全缓解率达到了65.6%、87.5%和90.6%(P<0.05)。乔丽研究指出对鼻咽癌患者采用三维适形放疗的疗法进行治疗，其疗效优于常规放疗法[2]。
2 放疗的敏感性
当前，NPC的主要治疗方法仍是放射治疗，治疗成败的关键则是肿瘤对放疗的敏感性。在临床治疗中，不同的NPC患者个体之间放疗敏感性的差异较为明显[3]。因此，若能制定合理的个性化的放疗方案，早期预测不同个体患者放疗敏感性，必将极大地改善NPC患者的放疗效果。然而，若要实现上述目标则需要寻找一种灵敏、准确的指标以预测不同个体NPC患者对放疗的敏感性，并以此为依据来制定个性化的放疗方案。
3 Cyclin D1与放疗敏感性
Cyclin D1是细胞周期调节因子中与肿瘤最密切的基因之一。它是一种核蛋白，主要功能是参与G1期和S期的pRb磷酸化作用，在细胞周期中调控细胞由G1期向S期转化。Coco等研究发现，Cyclin D1在乳腺肿瘤细胞系MCF7(没有加入四环素)中扩大了6倍后，Cyclin D1过表达细胞与非过表达细胞相比能更好的诱导细胞凋亡，显示出对放射更敏感。同时丁丝露等研究也发现Cyclin D1表达的多少与NPC细胞放疗敏感性的关系为正相关。上述研究均表明，Cyclin D1蛋白与肿瘤的放疗敏感性存在着极为密切的关系[4]。所以，Cyclin D 1能够作为预测NPC患者放疗敏感性的一种标志物。放疗的主要机制之一便是通过放射诱导肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞凋亡程度与患者放疗敏感性在某种程度上是一致的[5]。
4 Survivin与放疗敏感性
细胞凋亡同时要受到凋亡相关基因的调控。Survivin是凋亡抑制蛋白家族成员之一，是细胞凋亡抑制基因。Survivin能够调节细胞分裂，同时还可起到抑制细胞凋亡的作用。Survivin的表达呈现周期性，一般特异性表达于G2/M期，主要作用为调节细胞有丝分裂。Survivin在已经分化成熟的成人正常组织中是不表达的，其表达部位通常是在哺乳动物的胚胎发育组织和大多数肿瘤组织。Yu等的研究表明细胞的放疗敏感性的提高可通过抑制肾癌细胞系中Survivin的表达来实现。Jin等的研究也表明通过抑制Survivin表达能极大地提高肝癌HepG2细胞系对high-LET放射的放疗敏感性。上述研究均表明，Survivin的高表达与NPC患者放疗敏感性呈负相关[6]。Survivin的高表达可能是通过抑制肿瘤细胞凋亡途径，来增加其对放疗的抵抗作用。因此，Survivin能够较好地反映NPC患者放射敏感性，可以作为预测NPC放疗疗效的重要指标。
5 Cyclin D1与Survivin的相互关系
Conway等研究发现，Survivin高表达的同时Cyclin D1蛋白的表达也处于一个较高的水平。Bao-En等研究也表明，抑制Cyclin D1蛋白的表达能够引起Survivin的低表达。出现上述表现的原因，可能是因为Survivin能够抑制细胞凋亡，诱导Cyclin D1过表达，干扰了细胞的正常生理周期，以致细胞不断增殖，最终导致产生肿瘤。
放疗作为NPC患者治疗应用最为广泛的方法之一，其作用机理主要是通过一定的技术手段对肿瘤细胞的DNA造成损伤或改变细胞的正常活动周期，从而破坏肿瘤细胞的正常增殖，最终达到肿瘤细胞的增殖性死亡或凋亡的目的。Cyclin D1和Survivin可能正是在DNA损伤或细胞周期的改变方面发挥作用从而导致肿瘤细胞对放疗的抵抗。Cyclin D1和Survivin在放疗抵抗中的作用机制目前尚不明确，仍需要进一步的研究。
参考文献：
[1] 潘素明，陈志仁，彭少华，等.DFP方案诱导化疗联合放射治疗晚期鼻咽癌近期疗效观察【J】.国际医药卫生导报，2007，13(11)：19-21.
[2]SiwanonJirawatnotai，YiduoHu，WojciechMichowski，eta1.Afunc-tion forcyclin D1 in DNA repairuncovered by protein interactomeanalysesinhumancna cers.Nature，2011，474：230-234.
[3]朱红，曾亮，谢志海，等.LMP1、cyclinD1和Bcl-2在鼻咽癌中的表达及其临床意义『J].中国医师杂志，2004，6(5)：590-592.
[4]Brendan P Eekelman，GuyS Salvesen，FionaL Scott，eta1.Humaninhibitorofapoptosisproteins：whyxiapistheblacksheepoftheramily.EM BO repots，2006，7：988-994.
[5] 钟守军，姚运红，李飞虹，等.EGR-l与P53、P63、CyclinD1在鼻咽癌中的表达及意义【J】.月中瘤研究与临床，2006.18(10)：664-666.
[6] 林琼琼，李锦添.B.eatenin/Tcf复合体、cyclinD1、c-myc在鼻咽癌中的表达及临床意义.浙江实用医学，2010，15(3)：169-177., 百拇医药(银波 夏芳)
【关键词】Cyclin D1；Survivin；鼻咽癌；放疗敏感性
【中图分类号】R739 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484(2013)10—0139—02
鼻咽癌(nasopharyngea]carcinoma，NPC) 是发生于鼻咽部黏膜的恶性肿瘤，患者以我国南方各省份居多。当代医学技术水平不断提高，然而该病的发病率却一直维持在较高的水平。据报道运用先进的诊疗技术，NPC是可以治愈的恶性肿瘤之一。大部分治疗失败的的患者多是由于局部区域性复发[1]。在治疗过程中，一般通过加强肿瘤局部控制，来提高生存率，改进患者预后的恢复状况。鼻咽癌通常通过放射疗法进行治疗。在放疗开始之前，如能准确预测鼻咽癌患者的放疗效果，然后根据预测结果，制订相应的个性化治疗方案，将具有重要的临床意义。本文通过检索近几年关于鼻咽癌放射治疗及预测鼻咽癌患者的放疗效果方面的文献资料，旨在对鼻咽癌的治疗、预后及放疗敏感性等研究进展进行总结，以期把握实现早期准确预测NPC的放疗敏感性的研究现状。
1 放疗
无远处转移鼻咽癌患者的治疗方法首选放射治疗。据最新报道，鼻咽癌患者放疗5年生存率为50%～55%，治疗后局部复发的患者仅占到30%。周祖金等治疗20例鼻咽癌患者，采用X刀放疗计划系统，10mV-X射线照射，总剂量为DT25Gy，1-2个中心，边缘参考剂量为80%～90%，每次5Gy。肿瘤缩小为15%，部分消退为25%，完全消退为55%，不能评价为5%。林文等提出MRT技术能够通过准确地给予靶区所需剂量，从而减少周围正常组织受量，可达到降低放疗晚期不良反应而提高生存质量的目的。黄晓东等在研究中将137例鼻咽癌患者分为单纯放疗组和联合治疗组。在放疗结束、放疗后5周和放疗后17周 ，单纯放疗组仅为27.3%、42.4%和 51.5%，而联合放疗组的完全缓解率达到了65.6%、87.5%和90.6%(P<0.05)。乔丽研究指出对鼻咽癌患者采用三维适形放疗的疗法进行治疗，其疗效优于常规放疗法[2]。
2 放疗的敏感性
当前，NPC的主要治疗方法仍是放射治疗，治疗成败的关键则是肿瘤对放疗的敏感性。在临床治疗中，不同的NPC患者个体之间放疗敏感性的差异较为明显[3]。因此，若能制定合理的个性化的放疗方案，早期预测不同个体患者放疗敏感性，必将极大地改善NPC患者的放疗效果。然而，若要实现上述目标则需要寻找一种灵敏、准确的指标以预测不同个体NPC患者对放疗的敏感性，并以此为依据来制定个性化的放疗方案。
3 Cyclin D1与放疗敏感性
Cyclin D1是细胞周期调节因子中与肿瘤最密切的基因之一。它是一种核蛋白，主要功能是参与G1期和S期的pRb磷酸化作用，在细胞周期中调控细胞由G1期向S期转化。Coco等研究发现，Cyclin D1在乳腺肿瘤细胞系MCF7(没有加入四环素)中扩大了6倍后，Cyclin D1过表达细胞与非过表达细胞相比能更好的诱导细胞凋亡，显示出对放射更敏感。同时丁丝露等研究也发现Cyclin D1表达的多少与NPC细胞放疗敏感性的关系为正相关。上述研究均表明，Cyclin D1蛋白与肿瘤的放疗敏感性存在着极为密切的关系[4]。所以，Cyclin D 1能够作为预测NPC患者放疗敏感性的一种标志物。放疗的主要机制之一便是通过放射诱导肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞凋亡程度与患者放疗敏感性在某种程度上是一致的[5]。
4 Survivin与放疗敏感性
细胞凋亡同时要受到凋亡相关基因的调控。Survivin是凋亡抑制蛋白家族成员之一，是细胞凋亡抑制基因。Survivin能够调节细胞分裂，同时还可起到抑制细胞凋亡的作用。Survivin的表达呈现周期性，一般特异性表达于G2/M期，主要作用为调节细胞有丝分裂。Survivin在已经分化成熟的成人正常组织中是不表达的，其表达部位通常是在哺乳动物的胚胎发育组织和大多数肿瘤组织。Yu等的研究表明细胞的放疗敏感性的提高可通过抑制肾癌细胞系中Survivin的表达来实现。Jin等的研究也表明通过抑制Survivin表达能极大地提高肝癌HepG2细胞系对high-LET放射的放疗敏感性。上述研究均表明，Survivin的高表达与NPC患者放疗敏感性呈负相关[6]。Survivin的高表达可能是通过抑制肿瘤细胞凋亡途径，来增加其对放疗的抵抗作用。因此，Survivin能够较好地反映NPC患者放射敏感性，可以作为预测NPC放疗疗效的重要指标。
5 Cyclin D1与Survivin的相互关系
Conway等研究发现，Survivin高表达的同时Cyclin D1蛋白的表达也处于一个较高的水平。Bao-En等研究也表明，抑制Cyclin D1蛋白的表达能够引起Survivin的低表达。出现上述表现的原因，可能是因为Survivin能够抑制细胞凋亡，诱导Cyclin D1过表达，干扰了细胞的正常生理周期，以致细胞不断增殖，最终导致产生肿瘤。
放疗作为NPC患者治疗应用最为广泛的方法之一，其作用机理主要是通过一定的技术手段对肿瘤细胞的DNA造成损伤或改变细胞的正常活动周期，从而破坏肿瘤细胞的正常增殖，最终达到肿瘤细胞的增殖性死亡或凋亡的目的。Cyclin D1和Survivin可能正是在DNA损伤或细胞周期的改变方面发挥作用从而导致肿瘤细胞对放疗的抵抗。Cyclin D1和Survivin在放疗抵抗中的作用机制目前尚不明确，仍需要进一步的研究。
参考文献：
[1] 潘素明，陈志仁，彭少华，等.DFP方案诱导化疗联合放射治疗晚期鼻咽癌近期疗效观察【J】.国际医药卫生导报，2007，13(11)：19-21.
[2]SiwanonJirawatnotai，YiduoHu，WojciechMichowski，eta1.Afunc-tion forcyclin D1 in DNA repairuncovered by protein interactomeanalysesinhumancna cers.Nature，2011，474：230-234.
[3]朱红，曾亮，谢志海，等.LMP1、cyclinD1和Bcl-2在鼻咽癌中的表达及其临床意义『J].中国医师杂志，2004，6(5)：590-592.
[4]Brendan P Eekelman，GuyS Salvesen，FionaL Scott，eta1.Humaninhibitorofapoptosisproteins：whyxiapistheblacksheepoftheramily.EM BO repots，2006，7：988-994.
[5] 钟守军，姚运红，李飞虹，等.EGR-l与P53、P63、CyclinD1在鼻咽癌中的表达及意义【J】.月中瘤研究与临床，2006.18(10)：664-666.
[6] 林琼琼，李锦添.B.eatenin/Tcf复合体、cyclinD1、c-myc在鼻咽癌中的表达及临床意义.浙江实用医学，2010，15(3)：169-177., 百拇医药(银波 夏芳)
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