口服他克莫司长期治疗难治性溃疡性结肠炎的疗效
【摘 要】 目的 评估他克莫司长期治疗难治性溃疡性结肠炎(UC)的疗效。方法 对我院2012年1月—2013年12月的UC病例进行回顾性分析，比较治疗前和6个月修订Truelove-Witts评分(mTW)及内镜检查结果。结果 共有121例患者进入本研究，基础mTW评分为9.5±1.2，治疗停止或末次随访时mTW评分为5.4±0.9(P<0.05)，治疗6个月mTW评分为4.7±0.7，明显低于治疗前(P<0.05)。内窥镜检查数据显示，治疗前平均Mayo内镜评分为3.1±0.3，6个月时下降至1.3±0.4(P<0.05)。45 (37.2%)例患者达到黏膜愈合(Mayo得分≤1)。11 (7.4%)例患者出现不良反应，仅2 (1.7%)例患者因不良反应放弃治疗，未发现机会性感染和死亡病例。结论 长期应用他克莫司治疗难治性UC是有效且安全的，可促进黏膜愈合。
【关键词】 他克莫司；溃疡性结肠炎；黏膜愈合
【中图分类号】 R574 【文献标识码】 B
, 百拇医药
难治性溃疡性结肠炎(ulcerative colitis， UC)的治疗仍面临挑战，多达1/3的患者最终需要手术治疗。免疫调节剂在难治性UC的治疗中发挥基础性作用，可使类固醇停用和维护疾病缓解，但大多数患者对硫嘌呤无应答或不耐受[1]。他克莫司是钙调磷酸酶抑制剂，可抑制IL-2产生和T细胞活化。有研究表明他克莫司短期治疗对类固醇耐受的中至重度UC的诱导缓解有效[2]，但其长期疗效仍不十分清楚。我们利用口服他克莫司对难治性UC进行维持治疗，以评估其对UC的黏膜愈合作用。
1 患者与方法
1.1 患者 本研究对我院2012年1月-2013年12月的UC病例进行回顾性分析，并经过医院医院伦理委员会审核。病例筛选：符合难治性UC诊断，中度至重度，口服他克莫司治疗，且随访6个月或末次随访时仍继续治疗者。排除标准：重度UC，对他克莫司不耐受或无反应或药物过敏，未能坚持治疗者，内镜检查禁忌症者。
, 百拇医药 1.2 方法 记录患者临床资料、他克莫司水平及不良反应，内镜及组织学结果。口服他克莫司剂量为0.1mg/kg/d，监测血药浓度并调整剂量达5-10ng/ml。比较治疗前和6个月修订Truelove-Witts评分(mTW)及内镜检查结果。
1.3 评判标准 临床缓解：mTW评分≤4；临床应答：mTW评分较基础减少≥4。
1.4 统计学分析 所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件处理，进行t检验，P<0.05认为有统计学意义。
2 结果
共有121例患者进入本研究，平均年龄41.7±13.3岁，男女比例为75：46，平均病程为6.1±2.3年，他克莫司平均治疗时间为9.2±5.7月，平均随访时间26.7±14.1月。其中全结肠炎15例，左半结肠炎7例和直肠炎3例。患者基础mTW评分为9.5±1.2，治疗停止或末次随访时mTW评分为5.4±0.9(P<0.05)，治疗6个月mTW评分为4.7±0.7，明显低于治疗前(P<0.05)。治疗6个月后，65 (53.7%)例患者达到并维持临床应答，54 (44.6%)例为临床缓解，2 (1.7%)例无应答，应答者和非应答者之间他克莫司剂量无明显差异。内窥镜检查数据显示，治疗前平均Mayo内镜评分为3.1±0.3，6个月时下降至1.3±0.4(P<0.05)。45 (37.2%)例患者达到黏膜愈合(Mayo得分≤1)。11 (7.4%)例患者出现不良反应，仅2 (1.7%)例患者因不良反应放弃治疗，未发现机会性感染和死亡病例。
, 百拇医药
3 讨论
临床上一些药物已应用于难治性UC的治疗，其疗效已经得以证实，但患者可选择的医学治疗方案是有限的，且UC患者是结肠切除术的高危人群。结肠切除术和结直肠切除术的恢复与药物近期和长期并发症有关。因此，临床上寻找适宜难治性UC长期维持治疗的药物引起了学者的广泛关注，但他克莫司对UC患者的长期疗效仍不十分确定。我们研究显示他克莫司维持治疗后，患者mTW评分显著降低，且6个月反应和缓解率分别为53.7%和44.6%，这提示他克莫司对UC长期维持治疗有效。徐子鹏等人研究显示尽管他克莫司治疗UC患者出现较高的不耐受和不良反应率，但坚持治疗40 d后，其疾病活动指数明显低于治疗前，且完全缓解率达52%[3]。这说明长期应用他克莫司对难治性UC患者是有益的。
黏膜愈合可能是UC包括结肠切除术重要的长期临床预后，研究显示早期黏膜愈合可改善英夫利昔单抗治疗UC的长期预后[4]。我们研究发现他克莫司治疗6个月后，Mayo内镜评分明显降低，且黏膜愈合的患者达37.2%。这提示长期应用他克莫司治疗难治性UC可促进黏膜愈合。我们发现他克莫司的不良反应发生率为7.4%，大部分患者可耐受且依从性较好，仅2 (1.7%)例患者因不良反应放弃治疗，这些不良反应在停药后可消退。李霞等人认为停用他克莫司后其副作用仍存在，尤其是肾毒性和剂量依赖性，但长期应用对难治性UC的疗效较好[2]。本研究中未发现机会性感染和死亡病例，说明长期应用他克莫司是安全的。
, 百拇医药
总之，长期应用他克莫司治疗难治性UC是有效且安全的，可促进黏膜愈合，但其不良反应发生率较高，临床应用应酌情给药或联合其他药物治疗。
参考文献
[1] 郑家驹.化学性免疫调节剂在溃疡性结肠炎中的应用[J].医学与哲学(临床决策论坛版)，2008，29(5)：24-27.
[2] 李霞，曲波，姜海燕，等.激素依赖型溃疡性结肠炎的治疗进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22(1)：95-98.
[3] 徐子鹏，胡金玉.高效免疫抑制剂在炎性肠病中的应用[J].吉林医学，2013，34(13)：2447-2449.
[4] 段泽星，罗俊卿，李伟强.英夫利昔单抗治疗中-重度溃疡性结肠炎的短期研究[J].中国现代医学杂志，2013，23(26)：79-82., 百拇医药(侯俊春)
【关键词】 他克莫司；溃疡性结肠炎；黏膜愈合
【中图分类号】 R574 【文献标识码】 B
, 百拇医药
难治性溃疡性结肠炎(ulcerative colitis， UC)的治疗仍面临挑战，多达1/3的患者最终需要手术治疗。免疫调节剂在难治性UC的治疗中发挥基础性作用，可使类固醇停用和维护疾病缓解，但大多数患者对硫嘌呤无应答或不耐受[1]。他克莫司是钙调磷酸酶抑制剂，可抑制IL-2产生和T细胞活化。有研究表明他克莫司短期治疗对类固醇耐受的中至重度UC的诱导缓解有效[2]，但其长期疗效仍不十分清楚。我们利用口服他克莫司对难治性UC进行维持治疗，以评估其对UC的黏膜愈合作用。
1 患者与方法
1.1 患者 本研究对我院2012年1月-2013年12月的UC病例进行回顾性分析，并经过医院医院伦理委员会审核。病例筛选：符合难治性UC诊断，中度至重度，口服他克莫司治疗，且随访6个月或末次随访时仍继续治疗者。排除标准：重度UC，对他克莫司不耐受或无反应或药物过敏，未能坚持治疗者，内镜检查禁忌症者。
, 百拇医药 1.2 方法 记录患者临床资料、他克莫司水平及不良反应，内镜及组织学结果。口服他克莫司剂量为0.1mg/kg/d，监测血药浓度并调整剂量达5-10ng/ml。比较治疗前和6个月修订Truelove-Witts评分(mTW)及内镜检查结果。
1.3 评判标准 临床缓解：mTW评分≤4；临床应答：mTW评分较基础减少≥4。
1.4 统计学分析 所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件处理，进行t检验，P<0.05认为有统计学意义。
2 结果
共有121例患者进入本研究，平均年龄41.7±13.3岁，男女比例为75：46，平均病程为6.1±2.3年，他克莫司平均治疗时间为9.2±5.7月，平均随访时间26.7±14.1月。其中全结肠炎15例，左半结肠炎7例和直肠炎3例。患者基础mTW评分为9.5±1.2，治疗停止或末次随访时mTW评分为5.4±0.9(P<0.05)，治疗6个月mTW评分为4.7±0.7，明显低于治疗前(P<0.05)。治疗6个月后，65 (53.7%)例患者达到并维持临床应答，54 (44.6%)例为临床缓解，2 (1.7%)例无应答，应答者和非应答者之间他克莫司剂量无明显差异。内窥镜检查数据显示，治疗前平均Mayo内镜评分为3.1±0.3，6个月时下降至1.3±0.4(P<0.05)。45 (37.2%)例患者达到黏膜愈合(Mayo得分≤1)。11 (7.4%)例患者出现不良反应，仅2 (1.7%)例患者因不良反应放弃治疗，未发现机会性感染和死亡病例。
, 百拇医药
3 讨论
临床上一些药物已应用于难治性UC的治疗，其疗效已经得以证实，但患者可选择的医学治疗方案是有限的，且UC患者是结肠切除术的高危人群。结肠切除术和结直肠切除术的恢复与药物近期和长期并发症有关。因此，临床上寻找适宜难治性UC长期维持治疗的药物引起了学者的广泛关注，但他克莫司对UC患者的长期疗效仍不十分确定。我们研究显示他克莫司维持治疗后，患者mTW评分显著降低，且6个月反应和缓解率分别为53.7%和44.6%，这提示他克莫司对UC长期维持治疗有效。徐子鹏等人研究显示尽管他克莫司治疗UC患者出现较高的不耐受和不良反应率，但坚持治疗40 d后，其疾病活动指数明显低于治疗前，且完全缓解率达52%[3]。这说明长期应用他克莫司对难治性UC患者是有益的。
黏膜愈合可能是UC包括结肠切除术重要的长期临床预后，研究显示早期黏膜愈合可改善英夫利昔单抗治疗UC的长期预后[4]。我们研究发现他克莫司治疗6个月后，Mayo内镜评分明显降低，且黏膜愈合的患者达37.2%。这提示长期应用他克莫司治疗难治性UC可促进黏膜愈合。我们发现他克莫司的不良反应发生率为7.4%，大部分患者可耐受且依从性较好，仅2 (1.7%)例患者因不良反应放弃治疗，这些不良反应在停药后可消退。李霞等人认为停用他克莫司后其副作用仍存在，尤其是肾毒性和剂量依赖性，但长期应用对难治性UC的疗效较好[2]。本研究中未发现机会性感染和死亡病例，说明长期应用他克莫司是安全的。
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总之，长期应用他克莫司治疗难治性UC是有效且安全的，可促进黏膜愈合，但其不良反应发生率较高，临床应用应酌情给药或联合其他药物治疗。
参考文献
[1] 郑家驹.化学性免疫调节剂在溃疡性结肠炎中的应用[J].医学与哲学(临床决策论坛版)，2008，29(5)：24-27.
[2] 李霞，曲波，姜海燕，等.激素依赖型溃疡性结肠炎的治疗进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22(1)：95-98.
[3] 徐子鹏，胡金玉.高效免疫抑制剂在炎性肠病中的应用[J].吉林医学，2013，34(13)：2447-2449.
[4] 段泽星，罗俊卿，李伟强.英夫利昔单抗治疗中-重度溃疡性结肠炎的短期研究[J].中国现代医学杂志，2013，23(26)：79-82., 百拇医药(侯俊春)
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