吸入用七氟烷药理毒理研究综述
【摘 要】七氟烷于1960年由Baxter Travenol实验室研制成功，欧美国家20世纪90年代开始广泛使用。是一个新型卤代烃基醚类挥发性吸入麻醉药，在临床上应用广泛。本文就七氟烷药理毒理研究进行综述。
【中图分类号】R282
【文献标志码】A
【文章编号】1005-0019(2018)08-292-01
七氟烷(Sevoflurane)为澄清、无色透明的液体七氟烷气味略带香甜，对呼吸道无刺激性，吸人感觉舒适，患者易于接受。其摄取和消除速度快，起效也较快，麻醉诱导、苏醒均很迅速，具有起效迅速、恢复快、无蓄积，麻醉深度容易调节的优点，目前广泛用于各种年龄、各部位的大小手术，尤其适用于小儿和门诊手术。麻醉诱导时，以50%～70%氧化亚氮与本品2.5%～4%吸入。使用睡眠量的静脉麻醉时，本品的诱导量通常为0.5%～5%。麻醉维持，应以最低有效浓度维持外科麻醉状态，常为4%以下。临床上也常和肌松药合用，降低手术风险及术后不良反应。七氟烷具有显著的麻醉、镇静、催眠镇痛和弱的抗痛觉过敏的作用。其对器官缺血再灌注动物及冠心患者有着明显的保护作用。与肌松药合用，七氟烷能增强其肌松作用，缩短起效時间，与肌松药有显著地协同作用。其突出优点是血和组织中的溶解度低，与经典的卤化吸入麻醉剂(如异氟烷)相比，可使患者很快地从麻醉中苏醒，但慢于地氟烷。七氟烷没有刺激性气味，可以用于吸入麻醉诱导，并且对循环系统影响较小。
1 一般药理
1.1 对神经系统的影响
七氟烷吸入或静脉注射均有催眠作用。
1.2 对心血管系统的影响 选用成年杂种犬11只.应用Swan-Ganz漂浮导管，热稀释法测定心输出量，观察0.5、1.0、1.5MAC七氟烷对体循环和肺循环血流动力学的影响。结果表明：心率随吸入浓度增加呈下降趋势 平均动脉压及左室泵血功能指标均呈剂量相关性下降；不同浓度间体循环血管阻力无显著性差异；同基础值相比，肺动脉压下降，但与吸人浓度增加无关.1.5MAC时肺循环血管阻力增加4O%(P<0.05) 。结果提示：七氟烷呈剂量相关性抑制循环功能，其引起动脉压下降主要是抑制心肌收缩力的结果；七氟烷对肺循环影响轻微。
1.3 对颅内压的影响 选用12只成年杂种犬，观察了0.5、1.5MAC七氟烷对颅内压的影响。七氟烷吸入顺序A组：0.5、1.5 MAC，B组1.5-0.5 MAC。结果表明：A组吸入O.5MAC七氟烷(呼末浓度)5、15 、30分钟颅内压分别上升28%、16%、15%(P<0.01)，吸入1.5MAC时分别上升37%(P<0.01)、11%、11%；B组吸入1.5MAC时颅内压分别上升49%、31%、23%(P<0.01)，吸入0.5MAC时其接近基础值.与正常PaCO2相比，吸入0.5MAC七氟烷，过度通气后颅内压下降13%(P=O.054)，吸入1.5MAC时颅内压无显著性变化。结果提示：七氟烷对颅内压影响轻微；低吸入浓度保留了脑血管对CO2的反应性，高吸入浓度可能抑制脑血管对CO2反应性。
2 急性毒性试验
据报道动物接触单一的吸入剂七氟烷持续时间在3小时半数致死浓度(LC50)大鼠为28800ppm，小鼠为28300ppm。接触3小时的LC50表明，七氟烷急性毒性约为异氟醚的二分之一。
周美艳等[1]以小鼠半数致死量(LD50)比较七氟烷：TLN和异氟烷乳剂的毒性。方法6O只昆明种小鼠随机分为2组：七氟烷乳剂LD50组和异氟烷乳剂LD50组，分别尾静脉注射相应药物，采用序贯实验法测定两药小鼠LD50。结果显示两药LD50分别为403.7和306.9mg/kg (P
3 亚急性及长期毒性试验
成年雄性小鼠在氧气中用30000ppm七氟烷麻醉，一周四十分钟共三周，未经处理的动物作为对照组(n=12)。最后一次麻醉后三天，周边血液的白细胞和淋巴细胞的绝对计数均降低。七氟烷处理过的动物肝脏、肾脏显示没有明显的组织学改变。
也有文献报道七氟烷的主要毒性靶器官可能为肝、肾。但其肝、肾毒性作用仍有争议。
4 刺激性试验
Lewis大鼠(n = 6-24，雌雄混合)通过腹膜内下腹部注射七氟烷0.5-4ml/kg，以0.5ml递增。于两个星期后尸检，没有发现明显病变。
六匹马按确定的七氟烷MAC接触，无气道刺激症状，如咳嗽。通过面罩给予马匹七氟烷，吸入的浓度从2000ppm到2600ppm之间，当增加或是减少浓度的过程中检测马对疼痛的刺激。实际上，检测到吸入的浓度在21000-28000ppm之间变化。 结果表明，即使是高浓度接受七氟烷也无刺激性。
5 遗传毒理试验
以七氟烷进行了鼠伤寒沙门氏菌致突变活性实验(TA1535和TA100)。实验一，细菌接受8小时含1 000-300 000 ppm七氟烷蒸汽。另一实验，细菌接受1，10或30μl的未知浓度的七氟烷液体。在有或无肝酶诱导大鼠代谢激活系统情况下，七氟烷均没有致突变作用。
人离体淋巴细胞暴露于七氟烷(1或10mM)4℃或37℃10分钟或30分钟，七氟烷不增加DNA链断裂。
综上所述，人淋巴细胞的体外接触实验不管是Ames test还是关于DNA链断裂，都没有观测到七氟烷的致突变作用。但七氟烷能诱发大鼠肾微核形成。
6 生殖毒理试验
何莹等[2]观察了大鼠孕晚期七氟烷吸入麻醉对子代神经行为和学习记忆功能的影响，发现在悬崖逃避实验和旷场实验中，各组仔鼠的神经行为改变差别无统计学意义。水迷宫实验I、Ⅱ期，与C组比较，H、L组平均逃逸潜伏期时间均明显延长(P<0.01)、第三象限活动时间和穿越平台次数均明显减少(I期：P<0.01；1I期：P<0.05)，而L组在定向航行实验和空间探索实验中差别均无统计学意义(P>0.05)。表明孕晚期高浓度使用七氟烷麻醉6 h可导致仔鼠学习记忆功能降低，并且持续到成熟期。
7 致癌性试验
七氟烷没有致癌性报道。
有研究显示，小鼠连续暴露在1000、4000ppm(4h/d，5d/wk)异氟醚达1.5年，无致癌性。
参考文献
[1] 周美艳 ，张明阳 ，刘亚君，等.小鼠七氟烷和异氟烷乳剂催眠ED50和LD50比较.世界临床药物，30(9)：535-537
[2] 何莹，张良成，郭永正，等. 大鼠孕晚期七氟烷吸入麻醉对子代神经行为和学习记忆功能的影响[J].福建医科大学学报，2009，43(2)：105-109., http://www.100md.com(陈芳芳)
【中图分类号】R282
【文献标志码】A
【文章编号】1005-0019(2018)08-292-01
七氟烷(Sevoflurane)为澄清、无色透明的液体七氟烷气味略带香甜，对呼吸道无刺激性，吸人感觉舒适，患者易于接受。其摄取和消除速度快，起效也较快，麻醉诱导、苏醒均很迅速，具有起效迅速、恢复快、无蓄积，麻醉深度容易调节的优点，目前广泛用于各种年龄、各部位的大小手术，尤其适用于小儿和门诊手术。麻醉诱导时，以50%～70%氧化亚氮与本品2.5%～4%吸入。使用睡眠量的静脉麻醉时，本品的诱导量通常为0.5%～5%。麻醉维持，应以最低有效浓度维持外科麻醉状态，常为4%以下。临床上也常和肌松药合用，降低手术风险及术后不良反应。七氟烷具有显著的麻醉、镇静、催眠镇痛和弱的抗痛觉过敏的作用。其对器官缺血再灌注动物及冠心患者有着明显的保护作用。与肌松药合用，七氟烷能增强其肌松作用，缩短起效時间，与肌松药有显著地协同作用。其突出优点是血和组织中的溶解度低，与经典的卤化吸入麻醉剂(如异氟烷)相比，可使患者很快地从麻醉中苏醒，但慢于地氟烷。七氟烷没有刺激性气味，可以用于吸入麻醉诱导，并且对循环系统影响较小。
1 一般药理
1.1 对神经系统的影响
七氟烷吸入或静脉注射均有催眠作用。
1.2 对心血管系统的影响 选用成年杂种犬11只.应用Swan-Ganz漂浮导管，热稀释法测定心输出量，观察0.5、1.0、1.5MAC七氟烷对体循环和肺循环血流动力学的影响。结果表明：心率随吸入浓度增加呈下降趋势 平均动脉压及左室泵血功能指标均呈剂量相关性下降；不同浓度间体循环血管阻力无显著性差异；同基础值相比，肺动脉压下降，但与吸人浓度增加无关.1.5MAC时肺循环血管阻力增加4O%(P<0.05) 。结果提示：七氟烷呈剂量相关性抑制循环功能，其引起动脉压下降主要是抑制心肌收缩力的结果；七氟烷对肺循环影响轻微。
1.3 对颅内压的影响 选用12只成年杂种犬，观察了0.5、1.5MAC七氟烷对颅内压的影响。七氟烷吸入顺序A组：0.5、1.5 MAC，B组1.5-0.5 MAC。结果表明：A组吸入O.5MAC七氟烷(呼末浓度)5、15 、30分钟颅内压分别上升28%、16%、15%(P<0.01)，吸入1.5MAC时分别上升37%(P<0.01)、11%、11%；B组吸入1.5MAC时颅内压分别上升49%、31%、23%(P<0.01)，吸入0.5MAC时其接近基础值.与正常PaCO2相比，吸入0.5MAC七氟烷，过度通气后颅内压下降13%(P=O.054)，吸入1.5MAC时颅内压无显著性变化。结果提示：七氟烷对颅内压影响轻微；低吸入浓度保留了脑血管对CO2的反应性，高吸入浓度可能抑制脑血管对CO2反应性。
2 急性毒性试验
据报道动物接触单一的吸入剂七氟烷持续时间在3小时半数致死浓度(LC50)大鼠为28800ppm，小鼠为28300ppm。接触3小时的LC50表明，七氟烷急性毒性约为异氟醚的二分之一。
周美艳等[1]以小鼠半数致死量(LD50)比较七氟烷：TLN和异氟烷乳剂的毒性。方法6O只昆明种小鼠随机分为2组：七氟烷乳剂LD50组和异氟烷乳剂LD50组，分别尾静脉注射相应药物，采用序贯实验法测定两药小鼠LD50。结果显示两药LD50分别为403.7和306.9mg/kg (P
3 亚急性及长期毒性试验
成年雄性小鼠在氧气中用30000ppm七氟烷麻醉，一周四十分钟共三周，未经处理的动物作为对照组(n=12)。最后一次麻醉后三天，周边血液的白细胞和淋巴细胞的绝对计数均降低。七氟烷处理过的动物肝脏、肾脏显示没有明显的组织学改变。
也有文献报道七氟烷的主要毒性靶器官可能为肝、肾。但其肝、肾毒性作用仍有争议。
4 刺激性试验
Lewis大鼠(n = 6-24，雌雄混合)通过腹膜内下腹部注射七氟烷0.5-4ml/kg，以0.5ml递增。于两个星期后尸检，没有发现明显病变。
六匹马按确定的七氟烷MAC接触，无气道刺激症状，如咳嗽。通过面罩给予马匹七氟烷，吸入的浓度从2000ppm到2600ppm之间，当增加或是减少浓度的过程中检测马对疼痛的刺激。实际上，检测到吸入的浓度在21000-28000ppm之间变化。 结果表明，即使是高浓度接受七氟烷也无刺激性。
5 遗传毒理试验
以七氟烷进行了鼠伤寒沙门氏菌致突变活性实验(TA1535和TA100)。实验一，细菌接受8小时含1 000-300 000 ppm七氟烷蒸汽。另一实验，细菌接受1，10或30μl的未知浓度的七氟烷液体。在有或无肝酶诱导大鼠代谢激活系统情况下，七氟烷均没有致突变作用。
人离体淋巴细胞暴露于七氟烷(1或10mM)4℃或37℃10分钟或30分钟，七氟烷不增加DNA链断裂。
综上所述，人淋巴细胞的体外接触实验不管是Ames test还是关于DNA链断裂，都没有观测到七氟烷的致突变作用。但七氟烷能诱发大鼠肾微核形成。
6 生殖毒理试验
何莹等[2]观察了大鼠孕晚期七氟烷吸入麻醉对子代神经行为和学习记忆功能的影响，发现在悬崖逃避实验和旷场实验中，各组仔鼠的神经行为改变差别无统计学意义。水迷宫实验I、Ⅱ期，与C组比较，H、L组平均逃逸潜伏期时间均明显延长(P<0.01)、第三象限活动时间和穿越平台次数均明显减少(I期：P<0.01；1I期：P<0.05)，而L组在定向航行实验和空间探索实验中差别均无统计学意义(P>0.05)。表明孕晚期高浓度使用七氟烷麻醉6 h可导致仔鼠学习记忆功能降低，并且持续到成熟期。
7 致癌性试验
七氟烷没有致癌性报道。
有研究显示，小鼠连续暴露在1000、4000ppm(4h/d，5d/wk)异氟醚达1.5年，无致癌性。
参考文献
[1] 周美艳 ，张明阳 ，刘亚君，等.小鼠七氟烷和异氟烷乳剂催眠ED50和LD50比较.世界临床药物，30(9)：535-537
[2] 何莹，张良成，郭永正，等. 大鼠孕晚期七氟烷吸入麻醉对子代神经行为和学习记忆功能的影响[J].福建医科大学学报，2009，43(2)：105-109., http://www.100md.com(陈芳芳)