噪声性耳聋病理机制的研究进展(1)
【摘 要】噪声在人类的居住及工作环境中无处不在，其能够使人体的听觉系统受到损害，长期以往，会发生永久性听觉障碍。由于噪声性耳聋的分子机制具有一定的复杂性，对该病所采取的治疗措施更是多种多样，相应的治疗效果往往差异也较大，本研究综述了近年来对噪声性耳聋的病理机制。
【关键词】噪声；耳聋；噪声性聋；毛细胞；研究机制
【中图分类号】R764.43
【文献标志码】
B 【文章编号】1005-0019(2018)12-294-01
噪声引起的耳聋，也被称之为噪声性听力损失(NIHL)，其主要是由长期暴露于损害性噪声环境中所致，最终，病人的内耳毛细胞会受到严重损伤，其实质是进行性感音神经性耳聋。其在临床上主要有2种类型：即慢性噪声和急性听觉损伤性耳聋，主要表现为耳鸣、进行性听力减退、感觉异常等[1]。全球有很大一部分人遭受着由噪声所带来的听力损失的痛苦，对人们的生活质量造成严重影响[2]。噪声性耳聋的发病率随着社会的发展进程的不断加快也呈现出逐年增长的趋势，因此，对该疾病的研究也逐步受到了重视。
1 噪声性聋的特点
噪声性耳聋是主要表现为高频听力损失的一类耳聋，其有着自身独特的特点[3]。在长期的噪声环境中，病人的听觉系统损害的特征主要为听力阈值的提高和听觉灵敏度的降低。病人的听觉出现噪声性损害后常伴有耳鸣，且其听力也会出现减退的现象，同时，病人也可能出现头晕、头痛等症状。此外，噪声性耳聋听阈的改善可进一步被分为暂时以及永久性阈移[4]。听力损失具有可逆性被称之为暂时性阈移，而不能够恢复的听力损失则被称为永久性阈移。
2 噪声性聋的基本病理变化
随着对噪声性耳聋的深入研究，结果表明，内耳多种信号分子的改变是诱发噪声性聋的可能因素，该病的发生发展均与MAPK、caspases、Bcl-2和Prestin 等多种蛋白分子紧密相关[5-6]。然而，在目前对于噪声性耳聋的分子病理机制仍未得到明确，一般认为是遗传因素和环境因素相结合的结果。由噪声所致的耳蜗损伤是多方面的，其主要类型是内耳的机械性损伤以及由耳蜗毛细胞的死亡引起的代谢紊乱、耳蜗外侧壁血管纹路的通透性发生改变、内耳微循环发生改变和内耳连接蛋白遭到破坏等[7]。
2.1 毛细胞發生改变 郭维维等[8]从组织细胞水平对噪声性聋的病理变化进行分析，发现它的基本病理是毛细胞代谢出现异常。这些包括在毛细胞中产生大量的活性氧(ROS)及活性氮(RNS)；并伴随着钙离子浓度的增加，而钙离子促进钙激活蛋白酶的分解，能破坏毛细胞蛋白质；毛细胞中镁的含量以及蛋白质和核酸的合成也减少，这都会导致细胞内电解质组分的不平衡，从而加剧了对细胞的损害；此外，外毛细胞中的琥珀酸脱氢酶活性降低甚至失活，并伴随着内质网空泡的形成和中线粒体的肿胀和变性；同时，外毛细胞中储存的糖原也会逐渐被耗尽而形成过量的酪氨酸产物[9]。
2.2 耳蜗内连接蛋白发生改变 耳蜗内的连接蛋白在维持耳蜗内微环境的稳定扮演着重要角色。吴永翔等[10]发现，在噪声刺激下，耳蜗外侧壁处紧密连接蛋白Claudin-5和Occludin的表达过程会受到抑制，使紧密连接状态得到破坏，并使血内淋巴屏障的通透性增加，进而造成内耳微循环紊乱，最终诱发噪声性聋。另外，王亚菲等[11]研究证实，噪声能够限制小鼠耳蜗外侧壁缝隙连接蛋白Connexin 26的表达，并得出其可能是噪声性聋的发病机制的结论。
2.3 耳蜗中出现代谢性改变 氧化应激是指有害因素刺激产生过量的活性氧，并远远超出内源性抗氧化防御系统的消除能力，体内ROS的增加，可诱导基因突变、脂质出现过氧化和蛋白质变性，并可破坏细胞内结构，如溶酶体、线粒体等，最终引起细胞凋亡，坏死甚至组织性损伤[12-13]。另外，值得注意的是，在嘈杂的环境中，人体长期暴露后，其耳蜗中立即发生氧化应激，并且连续产生自由基一段时间，这也证明了人体在噪声暴露后，会持续很久(半个月以上)对耳蜗造成损伤。梁媛等[14]研究发现，将豚鼠置于噪声环境后，之后将5-磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂注射起腹腔上，可在一定程度上逆转噪声所诱发的听力损失，并推测，该药可能是通过PDE5-cGMP-Prkg1调节耳蜗微循环发挥药效。此项研究提示，在噪声环境暴露后增加耳蜗中的PDE5的量可以在一定程度上改善听力。
2.4 其它类型的改变
外周血中内皮祖细胞也经常在噪声性聋的病理变化过程中发生变化。石峰[15]等研究证实，噪声性耳聋可损伤耳蜗，同时，随着时间的推移，内皮祖细胞的数量也会发生改变，它在耳蜗损伤修复的过程中具有重要作用，但其具体机制尚不清楚，需要进一步进行研究。脉冲噪声对耳蜗的噪声损伤和耳蜗内镁的含量呈现负相关的关系，这说明镁能够通过抑制活性氧的形成，进而起到保护耳蜗损伤的作用[16]。
3 噪声性聋的基因易感性
小鼠细胞膜的GSTM1基因和ATP酶isoform2(PMCA2)基因的差异在以往已被确认与噪声性损害的敏感性有关[17]。近年来，随着基因修饰和干细胞内耳移植的发展，已经证实它可以促进内耳损伤中毛细胞的再生。而从基因方面入手，研究噪声性耳聋也取得了令人欣喜的突破。例如，Endemann DH[18]发现，通过将Math1基因直接导入豚鼠的内耳(患有噪声性全聋)，可以部分恢复豚鼠的听觉功能；同时，与相同的药物性耳聋相比，恢复时间相对较短。
总之，噪声性耳聋的听觉损伤机制可总结如下：(1)噪声致使耳蜗发生机械性损伤，其中机械性作用使毛细胞发生改变是主要原因；(2)耳蜗内连接蛋白在噪声暴露下出现损伤破坏；(3)暴露于噪音环境后，在耳蜗的氧化应激下，耳蜗最终出现代谢性改变(如局部钙、镁等离子含量的变化)；(4)在体内代谢循环系统中，内皮祖细胞的变化和生物遗传因素等, 百拇医药(李彩霞)
【关键词】噪声；耳聋；噪声性聋；毛细胞；研究机制
【中图分类号】R764.43
【文献标志码】
B 【文章编号】1005-0019(2018)12-294-01
噪声引起的耳聋，也被称之为噪声性听力损失(NIHL)，其主要是由长期暴露于损害性噪声环境中所致，最终，病人的内耳毛细胞会受到严重损伤，其实质是进行性感音神经性耳聋。其在临床上主要有2种类型：即慢性噪声和急性听觉损伤性耳聋，主要表现为耳鸣、进行性听力减退、感觉异常等[1]。全球有很大一部分人遭受着由噪声所带来的听力损失的痛苦，对人们的生活质量造成严重影响[2]。噪声性耳聋的发病率随着社会的发展进程的不断加快也呈现出逐年增长的趋势，因此，对该疾病的研究也逐步受到了重视。
1 噪声性聋的特点
噪声性耳聋是主要表现为高频听力损失的一类耳聋，其有着自身独特的特点[3]。在长期的噪声环境中，病人的听觉系统损害的特征主要为听力阈值的提高和听觉灵敏度的降低。病人的听觉出现噪声性损害后常伴有耳鸣，且其听力也会出现减退的现象，同时，病人也可能出现头晕、头痛等症状。此外，噪声性耳聋听阈的改善可进一步被分为暂时以及永久性阈移[4]。听力损失具有可逆性被称之为暂时性阈移，而不能够恢复的听力损失则被称为永久性阈移。
2 噪声性聋的基本病理变化
随着对噪声性耳聋的深入研究，结果表明，内耳多种信号分子的改变是诱发噪声性聋的可能因素，该病的发生发展均与MAPK、caspases、Bcl-2和Prestin 等多种蛋白分子紧密相关[5-6]。然而，在目前对于噪声性耳聋的分子病理机制仍未得到明确，一般认为是遗传因素和环境因素相结合的结果。由噪声所致的耳蜗损伤是多方面的，其主要类型是内耳的机械性损伤以及由耳蜗毛细胞的死亡引起的代谢紊乱、耳蜗外侧壁血管纹路的通透性发生改变、内耳微循环发生改变和内耳连接蛋白遭到破坏等[7]。
2.1 毛细胞發生改变 郭维维等[8]从组织细胞水平对噪声性聋的病理变化进行分析，发现它的基本病理是毛细胞代谢出现异常。这些包括在毛细胞中产生大量的活性氧(ROS)及活性氮(RNS)；并伴随着钙离子浓度的增加，而钙离子促进钙激活蛋白酶的分解，能破坏毛细胞蛋白质；毛细胞中镁的含量以及蛋白质和核酸的合成也减少，这都会导致细胞内电解质组分的不平衡，从而加剧了对细胞的损害；此外，外毛细胞中的琥珀酸脱氢酶活性降低甚至失活，并伴随着内质网空泡的形成和中线粒体的肿胀和变性；同时，外毛细胞中储存的糖原也会逐渐被耗尽而形成过量的酪氨酸产物[9]。
2.2 耳蜗内连接蛋白发生改变 耳蜗内的连接蛋白在维持耳蜗内微环境的稳定扮演着重要角色。吴永翔等[10]发现，在噪声刺激下，耳蜗外侧壁处紧密连接蛋白Claudin-5和Occludin的表达过程会受到抑制，使紧密连接状态得到破坏，并使血内淋巴屏障的通透性增加，进而造成内耳微循环紊乱，最终诱发噪声性聋。另外，王亚菲等[11]研究证实，噪声能够限制小鼠耳蜗外侧壁缝隙连接蛋白Connexin 26的表达，并得出其可能是噪声性聋的发病机制的结论。
2.3 耳蜗中出现代谢性改变 氧化应激是指有害因素刺激产生过量的活性氧，并远远超出内源性抗氧化防御系统的消除能力，体内ROS的增加，可诱导基因突变、脂质出现过氧化和蛋白质变性，并可破坏细胞内结构，如溶酶体、线粒体等，最终引起细胞凋亡，坏死甚至组织性损伤[12-13]。另外，值得注意的是，在嘈杂的环境中，人体长期暴露后，其耳蜗中立即发生氧化应激，并且连续产生自由基一段时间，这也证明了人体在噪声暴露后，会持续很久(半个月以上)对耳蜗造成损伤。梁媛等[14]研究发现，将豚鼠置于噪声环境后，之后将5-磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂注射起腹腔上，可在一定程度上逆转噪声所诱发的听力损失，并推测，该药可能是通过PDE5-cGMP-Prkg1调节耳蜗微循环发挥药效。此项研究提示，在噪声环境暴露后增加耳蜗中的PDE5的量可以在一定程度上改善听力。
2.4 其它类型的改变
外周血中内皮祖细胞也经常在噪声性聋的病理变化过程中发生变化。石峰[15]等研究证实，噪声性耳聋可损伤耳蜗，同时，随着时间的推移，内皮祖细胞的数量也会发生改变，它在耳蜗损伤修复的过程中具有重要作用，但其具体机制尚不清楚，需要进一步进行研究。脉冲噪声对耳蜗的噪声损伤和耳蜗内镁的含量呈现负相关的关系，这说明镁能够通过抑制活性氧的形成，进而起到保护耳蜗损伤的作用[16]。
3 噪声性聋的基因易感性
小鼠细胞膜的GSTM1基因和ATP酶isoform2(PMCA2)基因的差异在以往已被确认与噪声性损害的敏感性有关[17]。近年来，随着基因修饰和干细胞内耳移植的发展，已经证实它可以促进内耳损伤中毛细胞的再生。而从基因方面入手，研究噪声性耳聋也取得了令人欣喜的突破。例如，Endemann DH[18]发现，通过将Math1基因直接导入豚鼠的内耳(患有噪声性全聋)，可以部分恢复豚鼠的听觉功能；同时，与相同的药物性耳聋相比，恢复时间相对较短。
总之，噪声性耳聋的听觉损伤机制可总结如下：(1)噪声致使耳蜗发生机械性损伤，其中机械性作用使毛细胞发生改变是主要原因；(2)耳蜗内连接蛋白在噪声暴露下出现损伤破坏；(3)暴露于噪音环境后，在耳蜗的氧化应激下，耳蜗最终出现代谢性改变(如局部钙、镁等离子含量的变化)；(4)在体内代谢循环系统中，内皮祖细胞的变化和生物遗传因素等, 百拇医药(李彩霞)
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