肿瘤免疫疗法的突破与展望(1)
【摘 要】肿瘤免疫疗法是一种通过外源性的调节手段调控免疫系统的活性以达到杀伤癌细胞，控制肿瘤大小的一种新兴肿瘤治疗方式。随着近年来对人体肿瘤免疫机制的深入研究，肿瘤免疫疗法不断取得重大突破，并在与常规疗法的联合使用中起到了十分优异的疗效。本文就肿瘤免疫疗法的基本机理与CTLA-4、PD-1及其他疗法目前的研究情况与进展展开论述。
【关键词】肿瘤免疫;免疫系统;CTLA-4;PD-1/PD-L1
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2019)01--01
1 肿瘤免疫疗法获得诺贝尔奖
癌症作为一种十分古老的疾病，在古埃及时期就有记载。在人类进入工业文明后，癌症的发病率逐渐上升，成为对人类最有威胁性的疾病之一。为了攻克这一全球性难题，人类也不断摸索探究着治疗癌症的方法。近年来，肿瘤免疫疗法的逐渐发展使人们看到了更多的希望，其中如CAR-T疗法、CTLA-4蛋白及PD-1/PD-L1蛋白正成为科研工作者们研究的热点。
今年的年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现CTLA-4和PD-1“分子刹车”作用，并据此研制出癌症免疫药物，且在临床试验中取得了明显疗效的美国免疫学家詹姆斯·艾立森(James Allison)和日本生物学家本庶佑(Tasuku Honjo)，以表彰在肿瘤免疫领域的重要贡献，可以说肿瘤免疫疗法的效果和前景已经得到了国际权威认可。
2 肿瘤免疫疗法的诞生和概念
治疗肿瘤的手段主要有外科手术疗法、放射疗法、化学疗法以及最新的免疫疗法。其中外科手术切除手段及放射疗法均只能控制或抑制局部的癌细胞，化学疗法可以针对全身的所有癌细胞，但以上三种方法皆有较大的副作用。如手术切除对癌症病灶消灭不彻底，容易造成癌症复发和癌细胞迁移;化学疗法可能对造血干细胞及上皮细胞等造成较严重的损伤;而放射疗法会对部分癌变组织附近的正常的体细胞造成损伤。
在传统方法不再能提高癌症治愈率或者会对患者造成更大损伤的情况下，肿瘤免疫治疗逐渐引起越来越多科学家和医生的关注。从19世纪末到20世纪初肿瘤免疫疗法之父威廉·克莱和诺贝奖获得者保罗·埃尔利希共同开创免疫疗法以来，肿瘤免疫治疗几经沉浮。终于在2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯发表了免疫编辑理论，为癌症的免疫治疗提供了坚实的理论基础，一系列的肿瘤免疫疗法也应运而生。这种免疫疗法是通过重启并维持免疫系统对肿瘤的清除作用，使机体重新进行正常的抗肿瘤免疫过程，从而达到控制与清除肿瘤目的的一种治疗方法。具体方法包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，有关肿瘤免疫治疗的好消息不断传出，目前已在多种肿瘤的治疗中展示出了强大的治疗功效。
3 肿瘤免疫疗法的基本原理
3.1 免疫的原理
肿瘤免疫疗法是以免疫系统为基础。人类免疫系统由三层组成，分别是由皮肤、粘膜、纤毛等组成的第一道物理隔档层;人体内环境体液中的杀菌物质和吞噬细胞组成的第二道生物非特异性杀伤层;由免疫器官和免疫细胞借助人体体液循环系统所共同组成的第三道特异性杀伤层。第三层的作用途径主要通过细胞免疫及体液免疫所达成。细胞免疫是T细胞在被抗原或淋巴因子激活后，分化成效应T细胞，效应T细胞与癌细胞接触后，使靶细胞裂解死亡，从而达到清除癌细胞的作用。
3.2 肿瘤免疫的原理
肿瘤免疫疗法就是主要通过调控细胞免疫过程，配合其他手段，使免疫系统更有效地清除癌变组织细胞。具體过程分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，主动免疫治疗是指注射有抗原作用的物质以刺激免疫系统对抗肿瘤，清除病灶。被动免疫治疗是指对人体注射外源性的活性免疫物质，这些物质通过起到引起免疫反应、抑制信号等目的来达到抗肿瘤目的的肿瘤免疫治疗手段。
3.3 肿瘤免疫的优点
肿瘤免疫疗法作为一种新兴的疗法，其优点在于其治疗过程中对人体的损伤较小，基本依靠人体内的免疫细胞对癌症产生作用。既没有像化疗那样引入过多人工合成的物质，对肝肾功能造成负担;也没有像手术治疗或放疗那样对人体细胞造成大规模损伤。肿瘤免疫疗法的副作用相较而言比较温和，因此在临床应用上有较高的价值。
4 常见肿瘤免疫疗法的研究和临床进展
4.1 嵌合抗元受体T细胞(CAR-T)疗法
嵌合抗元受体T细胞疗法是通过基因传导使特异性抗体在从人体内分离出的T淋巴细胞上得以表达，并在体外培养增殖后重新回输人体，使被编辑的细胞特异性识别对应癌细胞上的抗原，从而达到杀伤癌细胞控制肿瘤大小的目的。这种治疗手段已在多种肿瘤的治疗上取得了显著的功效。但是CAR-T治疗中也有不良副反应发生，如发热、皮疹、寒颤、低血压等，最严重的患者甚至出现了因基因编辑出错而出现的新的癌症。
4.2 自然杀伤(NK)细胞过继性疗法
自然杀伤细胞参与人体免疫系统第第二道防线。而自然杀伤细胞过继性疗法就是通过向人体内输入经过分离提纯并增殖的自然杀伤细胞来抑制病原体和癌细胞等。该疗法的优点在于抗原致敏前，便可杀伤靶细胞，因此在抗肿瘤方面颇有成效，但是该疗法也有一些不足，如NK细胞的靶向性不足等问题。
4.3 CTLA-4
细胞毒性T抗原-4(CTLA-4)是第一个可用于抗癌治疗的免疫检查点抑制剂，常表达于T淋巴细胞上。人体内CTLA-4常与CD28产生相互作用而抑制T细胞的活性，使T细胞无法大量繁殖，减低T细胞对癌细胞的清除速率。而抗CTLA-4免疫检查点抑制剂疗法则是通过向人体注射体外合成的CTLA-4抗体，通过与CTLA-4结合，抑制CTLA-4的表达，使T细胞能够大量繁殖达到重启并增强人体免疫反应机制，从而达到杀伤癌细胞的作用。目前市面上最有效的CTLA-4试剂是易普利单抗，其作为一种人类单克隆抗体通过与CD80/CD86竞争后与CTLA-4结合，从而阻碍后两者对T细胞的作用。目前国外临床试验表明易普利单抗对晚期黑色素瘤有十分优秀的治疗效果，可以延长患者的生存周期，对于其他多种肿瘤也有较好的抑制作用。, 百拇医药(代晞文)
【关键词】肿瘤免疫;免疫系统;CTLA-4;PD-1/PD-L1
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2019)01--01
1 肿瘤免疫疗法获得诺贝尔奖
癌症作为一种十分古老的疾病，在古埃及时期就有记载。在人类进入工业文明后，癌症的发病率逐渐上升，成为对人类最有威胁性的疾病之一。为了攻克这一全球性难题，人类也不断摸索探究着治疗癌症的方法。近年来，肿瘤免疫疗法的逐渐发展使人们看到了更多的希望，其中如CAR-T疗法、CTLA-4蛋白及PD-1/PD-L1蛋白正成为科研工作者们研究的热点。
今年的年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现CTLA-4和PD-1“分子刹车”作用，并据此研制出癌症免疫药物，且在临床试验中取得了明显疗效的美国免疫学家詹姆斯·艾立森(James Allison)和日本生物学家本庶佑(Tasuku Honjo)，以表彰在肿瘤免疫领域的重要贡献，可以说肿瘤免疫疗法的效果和前景已经得到了国际权威认可。
2 肿瘤免疫疗法的诞生和概念
治疗肿瘤的手段主要有外科手术疗法、放射疗法、化学疗法以及最新的免疫疗法。其中外科手术切除手段及放射疗法均只能控制或抑制局部的癌细胞，化学疗法可以针对全身的所有癌细胞，但以上三种方法皆有较大的副作用。如手术切除对癌症病灶消灭不彻底，容易造成癌症复发和癌细胞迁移;化学疗法可能对造血干细胞及上皮细胞等造成较严重的损伤;而放射疗法会对部分癌变组织附近的正常的体细胞造成损伤。
在传统方法不再能提高癌症治愈率或者会对患者造成更大损伤的情况下，肿瘤免疫治疗逐渐引起越来越多科学家和医生的关注。从19世纪末到20世纪初肿瘤免疫疗法之父威廉·克莱和诺贝奖获得者保罗·埃尔利希共同开创免疫疗法以来，肿瘤免疫治疗几经沉浮。终于在2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯发表了免疫编辑理论，为癌症的免疫治疗提供了坚实的理论基础，一系列的肿瘤免疫疗法也应运而生。这种免疫疗法是通过重启并维持免疫系统对肿瘤的清除作用，使机体重新进行正常的抗肿瘤免疫过程，从而达到控制与清除肿瘤目的的一种治疗方法。具体方法包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，有关肿瘤免疫治疗的好消息不断传出，目前已在多种肿瘤的治疗中展示出了强大的治疗功效。
3 肿瘤免疫疗法的基本原理
3.1 免疫的原理
肿瘤免疫疗法是以免疫系统为基础。人类免疫系统由三层组成，分别是由皮肤、粘膜、纤毛等组成的第一道物理隔档层;人体内环境体液中的杀菌物质和吞噬细胞组成的第二道生物非特异性杀伤层;由免疫器官和免疫细胞借助人体体液循环系统所共同组成的第三道特异性杀伤层。第三层的作用途径主要通过细胞免疫及体液免疫所达成。细胞免疫是T细胞在被抗原或淋巴因子激活后，分化成效应T细胞，效应T细胞与癌细胞接触后，使靶细胞裂解死亡，从而达到清除癌细胞的作用。
3.2 肿瘤免疫的原理
肿瘤免疫疗法就是主要通过调控细胞免疫过程，配合其他手段，使免疫系统更有效地清除癌变组织细胞。具體过程分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，主动免疫治疗是指注射有抗原作用的物质以刺激免疫系统对抗肿瘤，清除病灶。被动免疫治疗是指对人体注射外源性的活性免疫物质，这些物质通过起到引起免疫反应、抑制信号等目的来达到抗肿瘤目的的肿瘤免疫治疗手段。
3.3 肿瘤免疫的优点
肿瘤免疫疗法作为一种新兴的疗法，其优点在于其治疗过程中对人体的损伤较小，基本依靠人体内的免疫细胞对癌症产生作用。既没有像化疗那样引入过多人工合成的物质，对肝肾功能造成负担;也没有像手术治疗或放疗那样对人体细胞造成大规模损伤。肿瘤免疫疗法的副作用相较而言比较温和，因此在临床应用上有较高的价值。
4 常见肿瘤免疫疗法的研究和临床进展
4.1 嵌合抗元受体T细胞(CAR-T)疗法
嵌合抗元受体T细胞疗法是通过基因传导使特异性抗体在从人体内分离出的T淋巴细胞上得以表达，并在体外培养增殖后重新回输人体，使被编辑的细胞特异性识别对应癌细胞上的抗原，从而达到杀伤癌细胞控制肿瘤大小的目的。这种治疗手段已在多种肿瘤的治疗上取得了显著的功效。但是CAR-T治疗中也有不良副反应发生，如发热、皮疹、寒颤、低血压等，最严重的患者甚至出现了因基因编辑出错而出现的新的癌症。
4.2 自然杀伤(NK)细胞过继性疗法
自然杀伤细胞参与人体免疫系统第第二道防线。而自然杀伤细胞过继性疗法就是通过向人体内输入经过分离提纯并增殖的自然杀伤细胞来抑制病原体和癌细胞等。该疗法的优点在于抗原致敏前，便可杀伤靶细胞，因此在抗肿瘤方面颇有成效，但是该疗法也有一些不足，如NK细胞的靶向性不足等问题。
4.3 CTLA-4
细胞毒性T抗原-4(CTLA-4)是第一个可用于抗癌治疗的免疫检查点抑制剂，常表达于T淋巴细胞上。人体内CTLA-4常与CD28产生相互作用而抑制T细胞的活性，使T细胞无法大量繁殖，减低T细胞对癌细胞的清除速率。而抗CTLA-4免疫检查点抑制剂疗法则是通过向人体注射体外合成的CTLA-4抗体，通过与CTLA-4结合，抑制CTLA-4的表达，使T细胞能够大量繁殖达到重启并增强人体免疫反应机制，从而达到杀伤癌细胞的作用。目前市面上最有效的CTLA-4试剂是易普利单抗，其作为一种人类单克隆抗体通过与CD80/CD86竞争后与CTLA-4结合，从而阻碍后两者对T细胞的作用。目前国外临床试验表明易普利单抗对晚期黑色素瘤有十分优秀的治疗效果，可以延长患者的生存周期，对于其他多种肿瘤也有较好的抑制作用。, 百拇医药(代晞文)