肿瘤治疗中的纳米药物载体
【摘 要】癌症治疗是当今生命科学的研究热点。传统的癌症治疗主要依赖化学疗法，但化疗往往存在较大的毒副作用，对人体伤害较大。另一方面，纳米材料由于尺度效应具有独特物理化学性质。因此，以纳米材料为载体的抗癌药物，相较于传统药物具有更高的药效与更低的毒副作用。结合既有的文献报道，本文总结了近几年来肿瘤治疗中的纳米药物载体的研究进展，分别从纳米载体优势、药物输运过程与药物递送实例三个方面进行介绍。最后，讨论了未来肿瘤治疗中的纳米治疗药物的研究方向与应用前景。
【关键词】肿瘤治疗;纳米材料;药物载体
【中图分类号】R730.53 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2019)01-0-01
癌症治疗是人类医学研究的重大难题之一，目前癌症的治疗主要依靠手术切除、射线放射与化学疗法三种方法。然而，通常病人发现肿瘤的时候已经处于癌症中晚期，癌细胞已经发生扩散，这时只能采用化学疗法。传统的化学疗法是通过使用抗癌药物，经过血液循环到达肿瘤部位并杀死癌细胞。然而，这些藥物细胞毒性较强并缺少靶向功能，在杀死癌细胞的同时，也会杀死健康的组织细胞，因此会带来严重的毒副作用。
近年来，药物控制释放系统得到了快速的发展，该系统可以使药物尽可能地在病灶部位释放，因此可以有效地解决化疗存在的弊端。特别的，由于纳米技术的飞速发展，基于纳米材料的药物载体在药物定向释放、缓释等方面正发挥着极其重要的作用。本文结合既有的文献报道，总结了近几年来肿瘤治疗中的纳米药物载体的研究进展，分别从纳米载体优势、药物输运过程与药物递送实例三个方面进行介绍。最后，讨论了未来肿瘤治疗中的纳米治疗药物的研究方向与应用前景。
1 纳米材料作为药物传输载体的优势
纳米材料技术近年来的飞速发展，造就了大批新兴科学技术与工业产业。现如今，纳米材料技术已经在航空航天、电子工业等诸多领域得到了广泛的应用。纳米尺度范围能够使材料在室温下的物理化学性质发生显著的变化，从而得到与传统材料截然不同的物性与功能。下面分别从纳米药物载体的尺寸优势与靶向功能出发，总结纳米材料作为药物传输载体的优势。
1.1 尺寸优势
如图1所示，纳米药物载体的尺寸与生物大分子接近，但又远远小于细胞和细胞器，因此，纳米材料非常适合作为药物运输载体，将药物分子导入细胞内进行肿瘤治疗。另一方面，研究发现，纳米材料的小尺寸优势，也避免了药物载体被网状内皮系统清除的情况。
1.2 靶向功能
纳米药物载体的靶向功能可以通过被动靶向和主动靶向两种方式实现。被动靶向主要依靠增强渗透与保留效应，即EPR效应。主动靶向则是利用癌细胞表面独特的受体蛋白，通过在纳米药物载体表面接枝相应的配体，让纳米粒子具有识别特定受体蛋白的功能，促使药物分子在癌细胞处富集，从而对病变细胞实行定向治疗，实现药物的主动靶向运输。此外，在载体表面修饰上特别的识别配体，还能将药物穿过细胞，到达特定的细胞器。
2 药物输运的过程
肿瘤治疗的药物递送通常包括被称为CAPIR级联过程的五个步骤：血液循环(C)、肿瘤区域的聚集(A)和渗透(P)、细胞内化(I)以及胞内药物释放(R)。因此全局的治疗效力由各个步骤的效力决定。相应地，纳米药物也应该具备所谓"2R2SP"性质，即药物存留与释放(2R) 、表面隐身与粘性(2S)以及肿瘤渗透(P)三个性质。其中2R意味着纳米粒子在血管和肿瘤组织输运过程中要尽可能的保留药物并避免其突释，而在细胞内又要被有效地释放。同样地，2S要求纳米粒子表面在血液循环过程中保持隐身性并在靠近肿瘤细胞时展现出足以发生细胞吸收的粘性。最后，为了到达远端肿瘤细胞，纳米药物还要在肿瘤组织中具有良好的渗透性。
随着纳米合成技术的迅速发展，各种功能性的纳米颗粒的合成已经比较成熟，但是要实现单分散纳米颗粒的工业合成与临床应用还存在较多的问题。另一方面，从1964年脂质体的发现到2011年第一个具有靶向性的聚合物控释药物NP(BIND-014)进入临床试验，纳米医药的研发周期也较为漫长。但是，随着人们对肿瘤的认识的加深，一些新的治疗方法也应运而生，如2008年靶向siRNA聚合物NP (CALAA-01) 进入临床试验。当然一些之前大家忽略的问题也开始成为研究的热点，如EPR效应的预测和适药性群体的区分。
3 药物递送的实例
3.1 pH响应性纳米药物控释系统
癌细胞繁殖较快，常导致组织局部氧含量不足，在分裂时会因为无氧反应生成大量乳酸，导致肿瘤部位的pH偏低。另一方面，肿瘤细胞内各个细胞器之间的pH也有较大的差异。因此，可以利用这种pH的差异制备响应性纳米药物控释系统来控制药物的定向释放，最大程度地提升药效。例如，Zhong等人[2]通过研究发现，主链为聚乙二醇和聚碳酸酯的两亲性共聚物可自组装形成纳米胶束并负载相应的抗癌药物阿霉素。实验表明，这类载药胶束在较低pH时的药物释放速率远大于中性环境，从而实现了具有pH响应性功能的药物释放载体。
3.2 温度响应性纳米药物控释系统
温度响应性药物载体是基于温敏性聚合物开发的药物载体。温敏性聚合物在水中的溶解性会随着温度的变化而改变，因此可用于温度响应性药物控释系统的开发与制备。另一方面，近年来，金纳米棒已成为肿瘤热疗领域的研究热点[3]。金纳米棒是一种处于纳米尺度的棒状金纳米颗粒，具有连续可调的共振波长。光照时电子对重排产生的热量可以使肿瘤组织发生即时性代谢反应，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。因此，基于温敏性聚合物和金纳米颗粒复合材料可以将肿瘤治疗中的化疗与热疗有机地结合起来。例如，Liu等人在金纳米棒上修饰温敏性聚合物，利用近红外光照射控制分子链的伸缩，达到温度控制药物释放的目的，从而定向杀死肿瘤细胞。
3.3 还原型响应性药物载体
在肿瘤细胞内，生化反应生成的谷胱甘肽的浓度比正常细胞高4倍，而且，除谷胱甘肽之外，细胞内还存在其他不同的还原物质来源，具体包括硫氧还原蛋白还原酶、二价铁离子、溶酶体疏基还原酶和非谷胱甘肽类还原剂。正因如此，利用还原性的生物位点制备开发适用于肿瘤细胞的药物控制释放系统具有巨大的科研价值与应用潜力。例如，Lee课题组运用化学合成手段制备了一种具有特异性壳交联结构的还原响应性高分子，并将其用作负载抗癌药物多西他赛。体内药物释放与分布检测结果表明，与不含二硫键的胶束相比，该胶束的药效更为显著，可以更有效地抑制肿瘤细胞的繁殖与生长。
4 总结与展望
本文结合既有的文献报道，总结了近几年来对于肿瘤治疗中的纳米药物载体的研究进展，分别从纳米药物载体优势、药物输运过程与药物递送实例三个方面进行介绍。值得一提的是，纳米药物载体的研究与发展还有很多问题亟待解决。今后纳米药物载体的发展必然要更多地考虑人体自身的复杂性和个体的差异性，当然这就需要纳米药物的特异性设计和制造。另一方面，由于成本较为高昂，肿瘤治疗中的纳米药物载体离临床应用还有较远的距离。功能化、低成本、易于工业化生产的纳米药物载体制备技术，将可能是今后学术界与工业界共同努力的方向。相信纳米药物在不久的将来可以为解决人类的疾病问题发挥重大的作用。
参考文献
陈孟婕， 姚晋荣， 邵正中， 陈新. 基于生物大分子的纳米药物载体[J]. 化学进展， 2011， 23： 202-212.
Chen W， Meng F， Li F， Ji S， Zhong Z. pH-Responsive Biodegradable Micelles Based on Acid-Labile Polycarbonate Hydrophobe： Synthesis and Triggered Drug Release [J]. Biomacromolecules， 2009，10：1727-1735.
李晓帆， 陈春英， 赵蕴慧， 袁晓燕. 金纳米棒的表面修饰及其应用于肿瘤诊疗的研究进展[J]. 生物化学与生物物理进展， 2014， 08： 739-748., 百拇医药(汪文俊)
【关键词】肿瘤治疗;纳米材料;药物载体
【中图分类号】R730.53 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2019)01-0-01
癌症治疗是人类医学研究的重大难题之一，目前癌症的治疗主要依靠手术切除、射线放射与化学疗法三种方法。然而，通常病人发现肿瘤的时候已经处于癌症中晚期，癌细胞已经发生扩散，这时只能采用化学疗法。传统的化学疗法是通过使用抗癌药物，经过血液循环到达肿瘤部位并杀死癌细胞。然而，这些藥物细胞毒性较强并缺少靶向功能，在杀死癌细胞的同时，也会杀死健康的组织细胞，因此会带来严重的毒副作用。
近年来，药物控制释放系统得到了快速的发展，该系统可以使药物尽可能地在病灶部位释放，因此可以有效地解决化疗存在的弊端。特别的，由于纳米技术的飞速发展，基于纳米材料的药物载体在药物定向释放、缓释等方面正发挥着极其重要的作用。本文结合既有的文献报道，总结了近几年来肿瘤治疗中的纳米药物载体的研究进展，分别从纳米载体优势、药物输运过程与药物递送实例三个方面进行介绍。最后，讨论了未来肿瘤治疗中的纳米治疗药物的研究方向与应用前景。
1 纳米材料作为药物传输载体的优势
纳米材料技术近年来的飞速发展，造就了大批新兴科学技术与工业产业。现如今，纳米材料技术已经在航空航天、电子工业等诸多领域得到了广泛的应用。纳米尺度范围能够使材料在室温下的物理化学性质发生显著的变化，从而得到与传统材料截然不同的物性与功能。下面分别从纳米药物载体的尺寸优势与靶向功能出发，总结纳米材料作为药物传输载体的优势。
1.1 尺寸优势
如图1所示，纳米药物载体的尺寸与生物大分子接近，但又远远小于细胞和细胞器，因此，纳米材料非常适合作为药物运输载体，将药物分子导入细胞内进行肿瘤治疗。另一方面，研究发现，纳米材料的小尺寸优势，也避免了药物载体被网状内皮系统清除的情况。
1.2 靶向功能
纳米药物载体的靶向功能可以通过被动靶向和主动靶向两种方式实现。被动靶向主要依靠增强渗透与保留效应，即EPR效应。主动靶向则是利用癌细胞表面独特的受体蛋白，通过在纳米药物载体表面接枝相应的配体，让纳米粒子具有识别特定受体蛋白的功能，促使药物分子在癌细胞处富集，从而对病变细胞实行定向治疗，实现药物的主动靶向运输。此外，在载体表面修饰上特别的识别配体，还能将药物穿过细胞，到达特定的细胞器。
2 药物输运的过程
肿瘤治疗的药物递送通常包括被称为CAPIR级联过程的五个步骤：血液循环(C)、肿瘤区域的聚集(A)和渗透(P)、细胞内化(I)以及胞内药物释放(R)。因此全局的治疗效力由各个步骤的效力决定。相应地，纳米药物也应该具备所谓"2R2SP"性质，即药物存留与释放(2R) 、表面隐身与粘性(2S)以及肿瘤渗透(P)三个性质。其中2R意味着纳米粒子在血管和肿瘤组织输运过程中要尽可能的保留药物并避免其突释，而在细胞内又要被有效地释放。同样地，2S要求纳米粒子表面在血液循环过程中保持隐身性并在靠近肿瘤细胞时展现出足以发生细胞吸收的粘性。最后，为了到达远端肿瘤细胞，纳米药物还要在肿瘤组织中具有良好的渗透性。
随着纳米合成技术的迅速发展，各种功能性的纳米颗粒的合成已经比较成熟，但是要实现单分散纳米颗粒的工业合成与临床应用还存在较多的问题。另一方面，从1964年脂质体的发现到2011年第一个具有靶向性的聚合物控释药物NP(BIND-014)进入临床试验，纳米医药的研发周期也较为漫长。但是，随着人们对肿瘤的认识的加深，一些新的治疗方法也应运而生，如2008年靶向siRNA聚合物NP (CALAA-01) 进入临床试验。当然一些之前大家忽略的问题也开始成为研究的热点，如EPR效应的预测和适药性群体的区分。
3 药物递送的实例
3.1 pH响应性纳米药物控释系统
癌细胞繁殖较快，常导致组织局部氧含量不足，在分裂时会因为无氧反应生成大量乳酸，导致肿瘤部位的pH偏低。另一方面，肿瘤细胞内各个细胞器之间的pH也有较大的差异。因此，可以利用这种pH的差异制备响应性纳米药物控释系统来控制药物的定向释放，最大程度地提升药效。例如，Zhong等人[2]通过研究发现，主链为聚乙二醇和聚碳酸酯的两亲性共聚物可自组装形成纳米胶束并负载相应的抗癌药物阿霉素。实验表明，这类载药胶束在较低pH时的药物释放速率远大于中性环境，从而实现了具有pH响应性功能的药物释放载体。
3.2 温度响应性纳米药物控释系统
温度响应性药物载体是基于温敏性聚合物开发的药物载体。温敏性聚合物在水中的溶解性会随着温度的变化而改变，因此可用于温度响应性药物控释系统的开发与制备。另一方面，近年来，金纳米棒已成为肿瘤热疗领域的研究热点[3]。金纳米棒是一种处于纳米尺度的棒状金纳米颗粒，具有连续可调的共振波长。光照时电子对重排产生的热量可以使肿瘤组织发生即时性代谢反应，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。因此，基于温敏性聚合物和金纳米颗粒复合材料可以将肿瘤治疗中的化疗与热疗有机地结合起来。例如，Liu等人在金纳米棒上修饰温敏性聚合物，利用近红外光照射控制分子链的伸缩，达到温度控制药物释放的目的，从而定向杀死肿瘤细胞。
3.3 还原型响应性药物载体
在肿瘤细胞内，生化反应生成的谷胱甘肽的浓度比正常细胞高4倍，而且，除谷胱甘肽之外，细胞内还存在其他不同的还原物质来源，具体包括硫氧还原蛋白还原酶、二价铁离子、溶酶体疏基还原酶和非谷胱甘肽类还原剂。正因如此，利用还原性的生物位点制备开发适用于肿瘤细胞的药物控制释放系统具有巨大的科研价值与应用潜力。例如，Lee课题组运用化学合成手段制备了一种具有特异性壳交联结构的还原响应性高分子，并将其用作负载抗癌药物多西他赛。体内药物释放与分布检测结果表明，与不含二硫键的胶束相比，该胶束的药效更为显著，可以更有效地抑制肿瘤细胞的繁殖与生长。
4 总结与展望
本文结合既有的文献报道，总结了近几年来对于肿瘤治疗中的纳米药物载体的研究进展，分别从纳米药物载体优势、药物输运过程与药物递送实例三个方面进行介绍。值得一提的是，纳米药物载体的研究与发展还有很多问题亟待解决。今后纳米药物载体的发展必然要更多地考虑人体自身的复杂性和个体的差异性，当然这就需要纳米药物的特异性设计和制造。另一方面，由于成本较为高昂，肿瘤治疗中的纳米药物载体离临床应用还有较远的距离。功能化、低成本、易于工业化生产的纳米药物载体制备技术，将可能是今后学术界与工业界共同努力的方向。相信纳米药物在不久的将来可以为解决人类的疾病问题发挥重大的作用。
参考文献
陈孟婕， 姚晋荣， 邵正中， 陈新. 基于生物大分子的纳米药物载体[J]. 化学进展， 2011， 23： 202-212.
Chen W， Meng F， Li F， Ji S， Zhong Z. pH-Responsive Biodegradable Micelles Based on Acid-Labile Polycarbonate Hydrophobe： Synthesis and Triggered Drug Release [J]. Biomacromolecules， 2009，10：1727-1735.
李晓帆， 陈春英， 赵蕴慧， 袁晓燕. 金纳米棒的表面修饰及其应用于肿瘤诊疗的研究进展[J]. 生物化学与生物物理进展， 2014， 08： 739-748., 百拇医药(汪文俊)