浅谈β-内酰胺类抗生素的应用
【摘要】β-内酰胺类抗生素是指分子中含有四元的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。本文就β-内酰胺类抗生素在临床的应用做出相关阐述。
中图分类号：R9文献标识码：A文章编号：1005-0515(2011)2-204-02
β-内酰胺类抗生素(Lactam antibiotics)按化学结构可分为青霉素、头孢菌素和其他β-内酰胺类抗生素三大类，目前临床应用的有几十个品种，其中多数为青霉素和头孢菌素类，下面就临床常用的β-内酰胺类抗生素做出相关分析：
1 青霉素类
青霉素属于广谱抗菌素，药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分黏肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似。可与后者竞争转肽酶，阻碍黏肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。由于青霉素作用于细菌的细胞壁，而人类细胞只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，在一般用量下，其毒性不甚明显，是化疗指数最大的抗生素。虽然青霉素对人类的毒性较小，但其引起的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10%[1]。
, 百拇医药
天然青霉素对多数革兰阳性需氧球菌(如肺炎链球菌，A、B、C、G组链球菌，不产酶金葡菌、表葡菌等)和革兰阴性需氧球菌(如淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌，但产酶株除外)，某些革兰阳性需氧和厌氧杆菌(如炭疽杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌)以及多数致病螺旋体(如梅毒螺旋体、回归热螺旋体、鼠咬热螺旋体、钩端螺旋体等)有活性。临床主要用于治疗A组和B组溶血性链球菌、葡萄球菌属、革兰阴性球菌等引起的中耳炎、扁桃体炎、肺炎、心内膜炎、胸膜炎、败血症、脑膜炎和皮肤软组织感染等；也是气性坏疽、炭疽、梅毒、雅司、回归热、鼠咬热的首选药物之一[2]。还可用于预防上述病原体引起的感染。天然青霉素是各种青霉素品种中首选药物。
2 头孢菌素类
头孢菌素类是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。
2.1 第一代头孢菌素 第一代头孢菌素是20世纪60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β-溶血性链球菌和其他链球菌，包括肺炎链球菌(但肠球菌耐药)、葡萄球菌(包括产酶菌株)、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰氏阴性菌对本代抗生素较易耐药。
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2.2 第二代头孢菌素 第二代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对于革兰氏阴性菌的作用较为优异，一些革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、奇异变形杆菌等)易对第一代头孢菌素耐药，第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。第二代头孢菌素抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用[3]。
2.3 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌以及部分脆弱拟杆菌有效(不同品种药物的抗菌效能不尽相同)。对于粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌等无效。且对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰氏阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。
2.4 第四代头孢菌素 由于第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的作用弱，不能用于控制金葡菌感染。近年来发现一些新品种如头孢吡肟等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称第四代头孢菌素。关于第一代到第四代的划分不仅适用于头孢菌素，其他一些β-内酰胺抗生素也按此分代[4]。
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3 其他β-内酰胺类抗生素
3.1 氧(碳)头孢烯类(Oxacephams，Carbacephams)，如羟羧氧酰胺菌素，其特点为广谱、对G-菌作用比第一代头孢菌素头孢唑啉强10~100倍，且高浓度时对绿脓杆菌也有效。
3.2 氧青霉烷类(Oxapenams)，代表药有克拉维酸(棒酸)，为高效的β-内酰胺酶抑制剂，本身抗菌活性不高，但与不耐酶的β-内酰胺抗生素合用，可相互补充而提高疗效，如克拉维酸的复方制剂奥格门汀(Augmentin，含羟氨苄青霉素)和泰门汀(Timontin，含羟噻吩青霉素)，可使抗菌作用增强数倍至一百倍以上。
3.3 碳青霉烯类(Carbapenems)，首先问世的硫霉素是一个超广谱的高效β-内酰胺酶抑制剂，但因稳定性差而难于应用，其衍生物亚胺硫霉素可克服上述缺点。
3.4 单环β-内酰胺类(Monobactams)，除抑制β-内酰胺酶活性外，本身就有较强的抗菌活性，如噻肟单酰胺菌素抗绿脓杆菌活性与第三代头孢菌素相当，该类已成为近代非典型β-内酰胺抗生素中的重点研究药物。
, http://www.100md.com
3.5 青霉烷砜类(Penieillanic acid sulfone)，本身抗菌作用弱，主要作为β-内酰胺酶抑制剂用于临床。
3.6 青霉烯类(Penems)，代表药有乙硫青霉烯，对各型β-内酰胺酶均稳定，且具有可口服、广谱及对G+菌作用强等优点，但因严重恶臭而影响其临床应用。
4 小结
近20年来β-内酰胺抗生素发展很快，各种三代头孢菌素、四代头孢菌素、单环类、碳青霉烯类、头霉素类抗生素研究成功，并大量用于临床，使革兰阴性杆菌感染，医院内感染的治疗大有进步，救治了千百万耐药菌感染的病人。但是在不断使用这些“灵丹妙药”的同时，细菌产生了耐药性，其对抗的能力越来越大。我们在取得巨大成就的同时还应该警惕抗生素滥用引起的严重后果，这样才能将医学事业推向新的高潮。
参考文献
[1] 蒋煜，张哲峰，β-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展[J]，中国抗生素杂志，2010，15(8)：94—95
[2] 李勇湧，黄文祥，β-内酰胺酶抑制剂抑酶动力学研究[J]，重庆医科大学学报，2010,23(7)：124—125
[3] 李文赟，中断研发的头孢菌素类抗生素[J]，国外医药：抗生素分册，2010,26(4)：125—126
[4] 杨亚利，徐智策，β-内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展[J]，科技信息，2010,12(17)：241—245, 百拇医药
中图分类号：R9文献标识码：A文章编号：1005-0515(2011)2-204-02
β-内酰胺类抗生素(Lactam antibiotics)按化学结构可分为青霉素、头孢菌素和其他β-内酰胺类抗生素三大类，目前临床应用的有几十个品种，其中多数为青霉素和头孢菌素类，下面就临床常用的β-内酰胺类抗生素做出相关分析：
1 青霉素类
青霉素属于广谱抗菌素，药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分黏肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似。可与后者竞争转肽酶，阻碍黏肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。由于青霉素作用于细菌的细胞壁，而人类细胞只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，在一般用量下，其毒性不甚明显，是化疗指数最大的抗生素。虽然青霉素对人类的毒性较小，但其引起的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10%[1]。
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天然青霉素对多数革兰阳性需氧球菌(如肺炎链球菌，A、B、C、G组链球菌，不产酶金葡菌、表葡菌等)和革兰阴性需氧球菌(如淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌，但产酶株除外)，某些革兰阳性需氧和厌氧杆菌(如炭疽杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌)以及多数致病螺旋体(如梅毒螺旋体、回归热螺旋体、鼠咬热螺旋体、钩端螺旋体等)有活性。临床主要用于治疗A组和B组溶血性链球菌、葡萄球菌属、革兰阴性球菌等引起的中耳炎、扁桃体炎、肺炎、心内膜炎、胸膜炎、败血症、脑膜炎和皮肤软组织感染等；也是气性坏疽、炭疽、梅毒、雅司、回归热、鼠咬热的首选药物之一[2]。还可用于预防上述病原体引起的感染。天然青霉素是各种青霉素品种中首选药物。
2 头孢菌素类
头孢菌素类是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。
2.1 第一代头孢菌素 第一代头孢菌素是20世纪60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β-溶血性链球菌和其他链球菌，包括肺炎链球菌(但肠球菌耐药)、葡萄球菌(包括产酶菌株)、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰氏阴性菌对本代抗生素较易耐药。
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2.2 第二代头孢菌素 第二代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对于革兰氏阴性菌的作用较为优异，一些革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、奇异变形杆菌等)易对第一代头孢菌素耐药，第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。第二代头孢菌素抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用[3]。
2.3 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌以及部分脆弱拟杆菌有效(不同品种药物的抗菌效能不尽相同)。对于粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌等无效。且对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰氏阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。
2.4 第四代头孢菌素 由于第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的作用弱，不能用于控制金葡菌感染。近年来发现一些新品种如头孢吡肟等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称第四代头孢菌素。关于第一代到第四代的划分不仅适用于头孢菌素，其他一些β-内酰胺抗生素也按此分代[4]。
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3 其他β-内酰胺类抗生素
3.1 氧(碳)头孢烯类(Oxacephams，Carbacephams)，如羟羧氧酰胺菌素，其特点为广谱、对G-菌作用比第一代头孢菌素头孢唑啉强10~100倍，且高浓度时对绿脓杆菌也有效。
3.2 氧青霉烷类(Oxapenams)，代表药有克拉维酸(棒酸)，为高效的β-内酰胺酶抑制剂，本身抗菌活性不高，但与不耐酶的β-内酰胺抗生素合用，可相互补充而提高疗效，如克拉维酸的复方制剂奥格门汀(Augmentin，含羟氨苄青霉素)和泰门汀(Timontin，含羟噻吩青霉素)，可使抗菌作用增强数倍至一百倍以上。
3.3 碳青霉烯类(Carbapenems)，首先问世的硫霉素是一个超广谱的高效β-内酰胺酶抑制剂，但因稳定性差而难于应用，其衍生物亚胺硫霉素可克服上述缺点。
3.4 单环β-内酰胺类(Monobactams)，除抑制β-内酰胺酶活性外，本身就有较强的抗菌活性，如噻肟单酰胺菌素抗绿脓杆菌活性与第三代头孢菌素相当，该类已成为近代非典型β-内酰胺抗生素中的重点研究药物。
, http://www.100md.com
3.5 青霉烷砜类(Penieillanic acid sulfone)，本身抗菌作用弱，主要作为β-内酰胺酶抑制剂用于临床。
3.6 青霉烯类(Penems)，代表药有乙硫青霉烯，对各型β-内酰胺酶均稳定，且具有可口服、广谱及对G+菌作用强等优点，但因严重恶臭而影响其临床应用。
4 小结
近20年来β-内酰胺抗生素发展很快，各种三代头孢菌素、四代头孢菌素、单环类、碳青霉烯类、头霉素类抗生素研究成功，并大量用于临床，使革兰阴性杆菌感染，医院内感染的治疗大有进步，救治了千百万耐药菌感染的病人。但是在不断使用这些“灵丹妙药”的同时，细菌产生了耐药性，其对抗的能力越来越大。我们在取得巨大成就的同时还应该警惕抗生素滥用引起的严重后果，这样才能将医学事业推向新的高潮。
参考文献
[1] 蒋煜，张哲峰，β-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展[J]，中国抗生素杂志，2010，15(8)：94—95
[2] 李勇湧，黄文祥，β-内酰胺酶抑制剂抑酶动力学研究[J]，重庆医科大学学报，2010,23(7)：124—125
[3] 李文赟，中断研发的头孢菌素类抗生素[J]，国外医药：抗生素分册，2010,26(4)：125—126
[4] 杨亚利，徐智策，β-内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展[J]，科技信息，2010,12(17)：241—245, 百拇医药