脂肪代谢及食欲调节相关蛋白的研究进展(2)
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Orexin A和Orexin B都来自同一前体—前Orexin原。人前Orexin原是具有131个氨基酸的蛋白质，起始33个氨基酸残基为信号肽。Orexin A是由33个氨基酸组成，N端是焦谷氨酸残基，C端被酰胺化，4个半胱氨酸残基构成两套链内的二硫键；而Orexin B则是由28个氨基酸组成的线性多肽。Orexin A和Orexin B有13个相同的氨基酸。Orexin产生于下丘脑外侧，是脑产生饥饿感的部位，增食欲素原(增食欲素前体)mRNA在睾丸中也有表达，但在卵巢中不表达，OX1R mRNA在垂体腺、肾上腺、甲状腺、肾、睾丸、卵巢、空肠、棕色脂肪组织(Brown adipose tissue, BAT)等处有少量表达，而OX2 R mRNA在肾上腺、肺、垂体等处有表达，同时发现在不同性别、不同组织器官中表达有显著性差异。
Orexin A和Orexin B增食效应持续时间的不同，可能意味着两者在中枢神经系统有不同的功能。将Orexin于脑室内注射可呈剂量依赖方式增加摄食量和体重，但Orexin B的效应比Orexin A弱。对啮齿动物的研究显示，Orexin B作用持续的时间短于Orexin A，这可能与Orexin A高度亲脂性有关，可以以单纯扩散方式快速、非饱和性通过血脑屏障，而Orexin B为低亲脂性可很快被代谢，且不能通过血脑屏障。Sartin等对绵羊静脉注射Orexin B后未观测到进食量的增加，该结果与Orexin B不能通过血脑屏障的研究结果一致。
研究显示，Orexin参与了进食的调节，向大鼠脑室内快速灌注Orexin可以刺激进食[7]。Orexin A的促食作用主要由OX1R介导，SB-334867 (选择性Orexin A受体拮抗剂)可以改善瘦素缺乏的ob/ob小鼠的肥胖，这表明瘦素缺陷会激活增食欲素的部分途径，增加摄食量[8]。阿片肽途径也可能参与Orexin的促摄食作用，非选择性阿片肽受体拮抗剂可以阻断其促食作用，这可能与中枢愉悦和奖励机制影响摄食有关。Orexin还可通过兴奋迷走神经刺激胃酸分泌，从而刺激头相分泌来促进摄食，这可被OX1R拮抗剂、阿托品和切断迷走神经阻断。而腹膜内注射Orexin A并不能促进胃酸分泌。同时进食引起的胃扩张、胃内容、胆囊收缩素-8释放可以迅速抑制Orexin的合成分泌。
3 胃促生长素(Ghrelin)
自20世纪70年代末Momany和Bowers等人合成了一种能够促进生长激素分泌的多肽—生长激素释放肽(Growth Hormone-releasing Peptide, GHRP)以来，人们陆续合成了一组具有相同作用的物质—生长激素促分泌素(Growth Hormone Secretagogue, GHS)。1996年人们在人类大脑和垂体等部位发现并克隆出GHS的受体—生长激素促分泌素受体(Growth Hormone Secretagogue Receptor, GHS-R)。1999年日本科学家Kojima等利用免疫组化的方法在小鼠和人的胃内分泌细胞及下丘脑弓状核新发现了一种含有28个氨基酸残基的GHS-R的内源性配体—Ghrelin。
Ghrelin在合成过程中，先产生其前体，然后再水解生成含28个氨基酸的活性Ghrelin。Ghrelin前体N端的23个氨基酸残基具有分泌信号肽特征。其N端第3位丝氨酸位点上含特征性的辛酰化基团，它决定其生物学活性，有助于Ghrelin通过血脑屏障，发挥内分泌功能。去辛酰化的Ghrelin不具备生物学活性，但去辛酰化的Ghrelin和辛酰化的Ghrelin均能够促进脊索神经上皮的增殖，去辛酰化的Ghrelin具有内分泌功能，能促进细胞增殖，具有抗凋亡作用。
人体血液中的2/3 Ghrelin由胃黏膜层α细胞分泌，其余大部分由小肠α样细胞分泌。下丘脑弓状核、垂体、脑干等中枢神经系统有部分Ghrelin的分泌。其它器官如胰腺、肾脏、淋巴组织、甲状腺、肾上腺、心脏、肺等也有少量分泌。
Ghrelin是与机体营养摄取、成长以及能量平衡相关的内分泌调节肽[9,10]。在动物和人体中注射Ghrelin可引起自发的食物摄入。肥胖及肥胖合并胰岛素抵抗儿童体内Ghrelin水平明显降低，在糖耐量试验后Ghrelin水平可迅速减少，表明Ghrelin在食欲和能量平衡的调节中发挥作用[11]。胃泌素可直接刺激胃内Ghrelin的释放，同时对胃泌素和Ghrelin增加胃酸分泌起到协同作用[12]。实验表明，Ghrelin通过迷走神经增加胃的排空率，促进胃动力[8]。有研究表明Ghrelin的促动力作用与胆碱能通路有关。另可调节糖代谢信号和胰岛素敏感性，而不是直接调控能量摄入和能量消耗[13]。
4 肥胖抑制素(Obestain)
Zhang等从大鼠的胃组织中发现生长素前肽原基因，运用典型酶切点的方式获取了一种新型激素，命名为肥胖抑制素。
来自同一前激素原如Ghrelin，由23个氨基酸组成。翻译形成的前体原在剪切后，其C末端甘氨酸残基需经酰胺化修饰后才能形成有活性的功能肽，生物活性也依赖于其N末端的酰基化。Obestain受体在胃、肝、空肠、回肠、下丘脑、垂体均有表达。
目前研究表明，Obestain可以抑制动物摄食及饮水，抑制肥胖的产生[14]。在啮齿类动物实验中，腹腔或脑室内注射Obestatin可抑制机体摄入食物、抑制体重增加。目前大量研究证实，采用脑室、腹腔和静脉注射不同浓度Obestatin并不影响鼠的摄食或体重变化[15]。在肥胖症和神经性厌食症患者中发现肥胖和胰岛素抵抗影响Obestatin的基础分泌[16]。Seoane等报道脑室内给予Obestatin对大鼠的摄食无影响,也不能拮抗Ghrelin引起的摄食增加。Goureerol等采用腹腔注射Obestatin，结果发现Obestatin对大鼠胃排空无明显影响；与CCK一起腹腔注射，Obestatin不但不能影响CCK产生的饱食信号，而且不能影响胃排空和胃动力及食物吸收 ......
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