白细胞介素18和白细胞介素12对胆固醇流出的影响(2)
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1.5 统计学分析
实验所得数据采用均数±标准差(x±s)表示。用SPSS 12.0进行统计处理，组间比较采用方差分析及t检验, 以P<0.05判定差异的显著性。
2 结果
2.1 IL-18对THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达的影响
THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞经不同浓度(0，2，20，200 ng/ml)IL-18处理24h后，提取细胞总RNA和蛋白，通过实时荧光定量PCR和Western blot测定细胞内ABCA1基因和蛋白质表达的变化。结果显示，用IL-18单独处理细胞，ABCA1 mRNA和蛋白表达无显著变化(图1)。
图1 不同浓度IL-18对ABCA1 mRNA表达的影响(n=3)
*P>0.05 vs 0ng/ml组
2.2 IL-12对THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达的影响
THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞经不同浓度(0，0.2，2，20 ng/ml)IL-12处理24h后，提取细胞总RNA和蛋白，通过实时荧光定量PCR和Western blot测定细胞内ABCA1基因和蛋白质表达的变化。结果显示，用IL-12单独处理细胞，ABCA1 mRNA和蛋白质表达无显著变化(图2)。
图2 不同浓度IL-12对ABCA1 mRNA表达的影响(n=3)
*P>0.05 vs 0ng/ml组
3 讨论
近年来，越来越多的研究证明动脉粥样硬化(As)具有慢性炎症疾病的病理生理过程，在As斑块中大量的炎性细胞浸润和炎性因子的表达促进斑块的发生、发展和破裂[5]。流行病学调查研究显示，高密度脂蛋白(high density lipid，HDL)水平与As相关的心血管疾病的风险呈负相关，其主要抗As的机制与HDL促进胆固醇逆向转运(RCT)有关[6]。RCT是将外周胆固醇转运到肝脏进行代谢的过程，其中HDL的主要成分载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I，apoA1-I)通过ABCA1促进巨噬细胞内胆固醇流出是RCT的关键环节[7]。最近的研究显示，炎症反应抑制体内RCT，可能为炎症促进As提供理论基础。然而，炎症影响RCT的具体机制还有待进一步阐明，其中炎症状态下脂质转运体ABCA1的表达变化可能是其关键机制[8-9]。ABCA1的表达受到多因素多水平的调控。在转录水平，多种促炎细胞因子，如TNF-α[10]、IL-1β[11]、C反应蛋白(CRP)[12]和IFN-γ[13]等通过LXR下调ABCA1的表达，从而抑制胆固醇的流出。在转录后水平，促炎蛋白，如LPS[14]、EPA[15]、钙蛋白酶[16]和钙调蛋白[17]等通过下调ABCA1的稳定性促进其降解，这些研究提示炎症状态下ABCA1的表达受到多种因素调节。
IL-18和IL-12是在As斑块中过量表达的炎症细胞因子，两者的水平与心血管疾病的风险呈正相关[18-20]。IL-18属于IL-1超家族成员，目前认为其是内源性和获得性免疫炎症反应的重要调节子[21]。IL-12由IL-12p40、IL-12p35两个亚基组成的，其中IL-12p35普遍表达于各类细胞，而IL-12p40主要表达于免疫细胞。在静止状态下，各种细胞中的IL-12p35是很微量的，在免疫反应时，IL-12p40可大量合成[22]。IL-12具有类似于IL-18的功能，对IL-18的生物学功能具有协同效应，两者的协同作用对于诱导IFN-γ等炎症因子的表达[23, 24] 、启动Th1反应[25, 26]和树突状细胞(DC)成熟[27, 28]等具有重要作用。虽然IL-18最初的功能被认为与诱导IFN-γ有关，然而最近的研究显示IL-18具有多种促As的功能。生理状态下，IL-18及其受体主要在血管平滑肌细胞和内皮细胞表达，炎症细胞表达IL-18R相对较少。但在As斑块中IL-18及其受体过量表达，尤其在巨噬细胞中表达明显。在血管平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞中，IL-18诱导IL-6、IL-8、ICAM-1和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，而且，与IL-12共同作用后，IL-18能促进平滑肌细胞IFN-γ的表达，这些作用对于As的形成具有重要意义[29]
参考文献
[1]Thompson SR, Novick D, Stock CJ, Sanders J, Brull D, Cooper J, et al. Free Interleukin (IL)-18 levels, and the impact of IL18 and IL18BP genetic variation, in CHD patients and healthy men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2743-2749.
[2]Yamagami H, Kitagawa K, Hoshi T, Furukado S, Hougaku H, Nagai Y, et al ......
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