米格列奈钙分散片处方优化
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[摘要] 米格列奈钙是一种起效迅速、口服吸收良好、耐受性好、作用时间短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖的药物，改进对米格列奈钙固体制剂的释放速度很重要。本文对米格列奈钙分散片进行了处方优化。
[关键词] 米格列奈钙； 分散片； 处方优化
[中图分类号] R917 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515(2011)-12-014-01
Formulation Optimization of Mitiglinide Calcium Dispersible Tablets
Zhou Hongmei
(Taizhou People's Hospital Pharmacy，Taizhou,Jiangsu,225300)
[Abstract] Mitiglinide calcium is a rapid onset of oral absorption, good tolerance, short duration of action, inhibition of type 2 diabetes, postprandial hyperglycemia characteristic of drugs, improved solid dosage forms of calcium Mitiglinide The release rate is very important. This article was Mitiglinide calcium tablet formulation optimization.
[Key words] Mitiglinide calcium; Dispersible tablets; Formulation optimization
1 概述 米格列奈钙化学名为二-[(+)-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸]钙二水合物，由日本桔生制药公司(Kissei)研制,用于治疗2型糖尿病。米格列奈钙给药后起效迅速而作用时间短，米格列奈钙只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生。本品口服吸收良好，耐受性好，服用米格列奈钙低血糖的发生率约比磺酰脲类药物低50%，长期使用米格列奈钙也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。
相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁同服，尤其适合老年、儿童等吞服困难的患者。研制的米格列奈钙剂型确定为分散片。
根据日本桔生制药公司(Kissei)研制开发的米格列奈钙片，其规格为含米格列奈钙水合物5mg、10mg。通常成人1次10mg，每日三次，餐前口服给药。可根据症状适当增减。为方便临床用药，设计米格列奈钙分散片的规格为5mg。
2 物料及设备 1)物料米格列奈钙(正大天晴药业股份有限公司)、羧甲基淀粉钠(烟台永盛化工有限公司)、乳糖(郑州铸鼎化工产品发展有限公司)、微晶纤维素-102(淮南山河药用辅料有限公司)、低取代羟丙纤维素(淮南山河药用辅料有限公司)、阿司帕坦(浙江省粮油食品进出口股份有限公司)、硬质酸镁(淮南山河药用辅料有限公司)、可溶性淀粉(上海研生生化试剂有限公司)、交联聚乙烯吡咯烷酮(天津市金瑞化工有限公司)。2)设备仪器单冲压片机(广州市旭朗机械设备有限公司)、高速粉碎机(广州市旭朗机械设备有限公司)、整粒机(常州立马干燥设备有限公司)、过筛机(常州立马干燥设备有限公司)、三维混合机(常州立马干燥设备有限公司)、烘箱(常州立马干燥设备有限公司)、湿法制粒机(江南药机)、铝薄包装机(锦州亚欧德包装机械有限公司)、崩解仪(沈阳凯莱仪器销售有限公司)、LC-10ATVP高效液相色谱仪、SPD-10AVP紫外检测器、supelcosilABZ+plus(4.6*150mm,5um)色谱柱(岛津)、恒温稳定箱(上海迈捷试验设备有限公司)。
3 制剂工艺
3.1 处方筛选 市售米格列奈钙片主要是以普通片为主，相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，服用方便。对于分散片制备，我们对处方进行了筛选，希望能找出安全、快速起效、崩解迅速的物料配比。
3.1.1 赋型剂的选择 片剂常用的赋型剂有乳糖、淀粉及微晶纤维素。实验选用乙醇做粘合剂，试制上述辅料的空白片，控制片重统一为100mg左右，压力为5-6kgf/cm2，考察各辅料空白片的成型性指标，如外观，流动性，片重差异等指标，结果见表1：
表1 不同辅料的空白片对比
综合上述试验结果，结合米格列奈钙原料的性质，选用微晶纤维素作为米格列奈钙分散片的赋型剂。
3.1.2 粘合剂选择 由于本品的片重及片径均较小，对粒性要求相对偏低。故我们初步确定采用乙醇溶液作为米格列奈钙分散片的粘合剂。
3.1.3 崩解剂筛选 分散片常用崩解剂有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。羧甲基淀粉钠吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不阻碍水分进入片心，用量在4-12%，用量过大会延长崩解时间；低取代羟丙纤维素可加速其崩解和崩解后分散的细度，从而提高药物的溶出速率和生物利用度，用量一般在4-12%；交联聚乙烯吡咯烷酮遇水后网状结构迅速膨胀产生崩解作用，吸水后不形成胶状溶液，不影响水分进入片心，用量一般在1-6%。实验采用乙醇做粘合剂，选用上述崩解剂，试制米格列奈钙分散片，控制片重统一为100mg左右，压力为5-6kgf/cm2，崩解剂用量为各自适宜用量范围内的最大量，考察上述样品的外观、崩解时限、流动性等指标，结果见表2：
表2 不同崩解剂样品考察
结果显示：用低取代羟丙纤维素及交联聚乙烯吡咯烷酮试制的米格列奈钙分散片各项指标无明显差异，崩解均优于羧甲基淀粉钠试制的样品。本品确定使用价格相对较低的低取代羟丙纤维素(L-HPC)作为本品的崩解剂。且从上述试验结果显示，虽然三处放的崩解时限均符合要求，但低取代羟丙纤维素用量为9%时，本品的崩解时限最短。
3.1.4 低取代羟丙纤维素用量的选择和加入方法的考察 资料显示：崩解剂的不同加入方法对分散片的崩解时限及分散均匀性有明显的影响。实验采用乙醇溶液做粘合剂，在低取代羟丙纤维素做崩解剂的合理用量范围内，选用不同量的低取代羟丙纤维素做崩解剂，以及相同用量的情况下采用不同的加入方法，试制米格列奈钙分散片，控制片重统一为100mg左右，压力为5-6kgf/cm2，整粒采用24目筛，考察上述试制样品的崩解时限及分散均匀性，结果见表3：
结果显示：综合上述处方，低取代羟丙纤维素用量为处方总量的9%，制粒时内加2/3，外加1/3，所得样品崩解快、分散均匀性好。故确定使用处方3所列崩解剂用量及加入法试制米格列奈钙分散片，即处方中低取代羟丙纤维素用量为处方总量的9%，2/3内加 ......
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