唑来膦酸不良反应(2)
虽然某些性肾功能衰竭在临床上有可能是可逆的，但不同程度的不可逆性损伤可能持续存在并最导致慢性肾功能衰竭。唑来膦酸所致的肾功衰竭的典型病理表现为急性肾小管坏死。一项最大的有唑来膦酸肾毒性的研究报告了72例肾功衰竭，中位诊断时间为用药物后2个月。其中38%的患者最终需要透析治疗，其余患者亦有持久的肾功能损伤，血清肌酐值未能回到线水平[8]。大量研究显示肾功能衰竭的发生主要与第1次输注的药物剂量和输注时间有关，而且普遍发生在以前有肾功能障碍或其他风险因素的患者中，包括高龄、使用唑来膦酸时间过长、使用其他可引起肾损害的药品、利尿或脱水治疗等。
除确保使用正确的药物剂量和输注时间外，预防是减少肾毒性的主要措施[8]。建议所有应用唑来膦酸的患者，在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；患者(尤其是老年患者以及正在接受利尿治疗的患者)在接受唑来膦酸治疗前应补充水份；唑来膦酸的滴注时间不应少于15分钟；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。研究认为只有进行了足够的水化，且血清肌酐水平<3.0mg/dL(高钙血症时<4.5mg/dL)时应用唑来膦酸的治疗获益才大于可能的风险[8]。
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3.2 颌骨坏死:双膦酸盐相关的颌骨坏死是从2003年开始被描述和认识的。虽然双膦酸盐类药物导致骨坏死的原因尚不明确，但目前认为这类药物所具有的强大的抑制破骨细胞活性和可能影响骨血管生成的作用机制，可能是导致骨坏死的原因[8]。
双膦酸盐相关骨坏死的流行病学资料尚不明确。至今双膦酸盐导致颌骨坏死的报道主要来自于唑来膦酸。澳大利亚药物不良反应监测委员会(ADRAC)曾提出警告称双膦酸盐与下颌骨坏死有关，截止至2006年6月底ADRAC收到的106份药物不良反应报告中，69份与静脉注射唑来膦酸有关[15]。一项最大的由国际骨髓瘤基金会发起的网络调查研究[16]，共调查了904例多发性骨髓瘤和299例乳腺癌的患者。这些患者均接受了双膦酸盐的治疗，随访时间至少36个月。研究结果显示13%的患者出现或可疑出现了骨坏死，其中骨坏死在211例唑来膦酸治疗患者中的发生率为10%，并且发生骨坏死的风险随着用药时间的延长而升高。另一项研究[17]共纳入252例多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌或其他肿瘤患者，均接受了双膦酸盐治疗，7%的患者出现了相关颌骨坏死，其中多发性骨髓瘤患者的发生率为10%，其次是前列腺癌(7%)、乳腺癌(3%)和其他肿瘤(4%)。在另一项[18]对90例接受双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的牙科评估中，有18%的患者被诊断出了颌骨坏死[8]。
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以上研究认为唑来膦酸发生骨坏死的风险更大，并且使用后出现骨坏死的时间更短，治疗困难。其中上颌骨坏死一旦发生若不处理可导致鼻窦炎，耳鼻喉科医师也需参与[19]。对于应用唑来膦酸药物治疗时间较长、老年多发性骨髓瘤的患者和用药期间有拔牙、口腔或牙周手术等操作者骨坏死的风险增大[8]。ADRAC推荐所有考虑使用双膦酸盐的患者都应该知道下颌骨坏死的症状，而且用药之前应该进行牙齿的评估和操作[15]。
3.3 电解质紊乱[8]:双膦酸盐可以导致低钙、低磷和高镁血症等电解质紊乱，最常见的是低钙血症，尤其在高钙血症的患者中更加容易发生。一项唑来膦酸的Ⅲ期床研究中，唑来膦酸组中39%的患者观察到低钙血症，而对照组中仅为7%。故在唑来膦酸的使用中，推荐补充钙和维生素D。
3.4 心房颤动:2007年开始有报道称双膦酸盐类药物可增加心房颤动风险，FDA随后对其安全性治疗进行了评估，其中一项较大规模的唑来膦酸临床研究显示，服药组严重心房颤动事件的发生率具有显著统计学意义。然而，纵观所有研究结果，严重或非严重心房颤动发生率与药物没有明显关联性，增加剂量和延长服药周期，也未见心房颤动发生率呈相关性增加[20]。Black等曾报告，绝经后妇女严重房颤不良事件(定义为导致住院、致残或致死性事件)危险的增加与每年静脉注射1次唑来膦酸治疗骨质疏松相关。但是，与这种药物注射有关的全部房颤不良事件危险却没有增加。美国加利福尼亚大学旧金山协作中心为此进行了骨折干预试验(FIT)，其研究结果与Black等观察到的结果一致。虽然强效双膦酸盐可能增加严重房颤不良事件危险的机制目前仍未明确，但注射强效双膦酸盐确实可刺激某些与房颤危险增加相关的炎症因子释放[21]。
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口服双膦酸盐是否也会增加炎症因子水平还不清楚。心房细胞内钙离子转运可以诱发患者发生房颤。强效双膦酸盐仅轻度降低血清钙水平，但这种改变与心房电生理活动是否有关尚不清楚[21]。
3.5 其他:其他常见的不良反应主要是流感样症状(发热、关节痛、肌痛和骨痛)，另外还有头晕头痛、胃肠道反应、疲劳乏力、贫血、皮肤反应、呼吸困难、水肿、味觉倒错等，大多数为轻中度反应，一般给予支持治疗即可[10]。2009年欧盟委员会研究发现，唑来膦酸最常见的副反应多为一过性的剂后症状，这些症状大多数发生在给药后的前3天，且会在发生后3天内自行缓解[22]。
4 结论
唑来膦酸是第一个也是唯一一个被批准用于治疗各种肿瘤骨转移相关并发症的双膦酸盐，以降低骨相关事件的发生、减轻疼痛、提高生活质量，关于其长期应用的耐受性目前尚不明确。建议所有使用唑来膦酸的患者，使用前详尽告知其不良反应发生的风险，充分评估用药利弊，除了考虑用于治疗肿瘤引起的高钙血症且治疗益处大于风险之外，一般不推荐该药用于伴有严重肾损害的患者[13]。如果治疗期间患者出现不良反应，应及时给予对症处理或酌情减量甚至停用唑来膦酸。
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参考文献
[1] 黄志勇,谭志明,庄宇.唑来膦酸钠治疗骨质疏松症的效果评价.航空航天医药.2010；21(8)：1333~1334
[2] 程传玲,汪洋,郝二军等.新药唑来膦酸钠的合成工艺改进.合成化学.2010；18(4):517~519
[3] GreenJR，MullerK，JaeggiKA，et a1.Precijnical pharmaeology of CGP42'446， a new，potent，heterocyclic bisphosphonate compound[J].J Bone Miner Res. 1994；9(5)：745~751
[4] Body JJ. Clinical research update: Zoledronic [J]. Cancer.1997；15(8):1699~1701
[5] 张青，赵蓓初，李建力. 唑来膦酸的药理作用及临床应用. 实用临床医药杂志. 2006；10(4)：132~134
[6] Chen T, Berenson J. Phamacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases [J]. J Clin Pharmacol,2002； 42(11):1228, http://www.100md.com(刘大为 刘 星 陈兴华)
除确保使用正确的药物剂量和输注时间外，预防是减少肾毒性的主要措施[8]。建议所有应用唑来膦酸的患者，在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；患者(尤其是老年患者以及正在接受利尿治疗的患者)在接受唑来膦酸治疗前应补充水份；唑来膦酸的滴注时间不应少于15分钟；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。研究认为只有进行了足够的水化，且血清肌酐水平<3.0mg/dL(高钙血症时<4.5mg/dL)时应用唑来膦酸的治疗获益才大于可能的风险[8]。
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3.2 颌骨坏死:双膦酸盐相关的颌骨坏死是从2003年开始被描述和认识的。虽然双膦酸盐类药物导致骨坏死的原因尚不明确，但目前认为这类药物所具有的强大的抑制破骨细胞活性和可能影响骨血管生成的作用机制，可能是导致骨坏死的原因[8]。
双膦酸盐相关骨坏死的流行病学资料尚不明确。至今双膦酸盐导致颌骨坏死的报道主要来自于唑来膦酸。澳大利亚药物不良反应监测委员会(ADRAC)曾提出警告称双膦酸盐与下颌骨坏死有关，截止至2006年6月底ADRAC收到的106份药物不良反应报告中，69份与静脉注射唑来膦酸有关[15]。一项最大的由国际骨髓瘤基金会发起的网络调查研究[16]，共调查了904例多发性骨髓瘤和299例乳腺癌的患者。这些患者均接受了双膦酸盐的治疗，随访时间至少36个月。研究结果显示13%的患者出现或可疑出现了骨坏死，其中骨坏死在211例唑来膦酸治疗患者中的发生率为10%，并且发生骨坏死的风险随着用药时间的延长而升高。另一项研究[17]共纳入252例多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌或其他肿瘤患者，均接受了双膦酸盐治疗，7%的患者出现了相关颌骨坏死，其中多发性骨髓瘤患者的发生率为10%，其次是前列腺癌(7%)、乳腺癌(3%)和其他肿瘤(4%)。在另一项[18]对90例接受双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的牙科评估中，有18%的患者被诊断出了颌骨坏死[8]。
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以上研究认为唑来膦酸发生骨坏死的风险更大，并且使用后出现骨坏死的时间更短，治疗困难。其中上颌骨坏死一旦发生若不处理可导致鼻窦炎，耳鼻喉科医师也需参与[19]。对于应用唑来膦酸药物治疗时间较长、老年多发性骨髓瘤的患者和用药期间有拔牙、口腔或牙周手术等操作者骨坏死的风险增大[8]。ADRAC推荐所有考虑使用双膦酸盐的患者都应该知道下颌骨坏死的症状，而且用药之前应该进行牙齿的评估和操作[15]。
3.3 电解质紊乱[8]:双膦酸盐可以导致低钙、低磷和高镁血症等电解质紊乱，最常见的是低钙血症，尤其在高钙血症的患者中更加容易发生。一项唑来膦酸的Ⅲ期床研究中，唑来膦酸组中39%的患者观察到低钙血症，而对照组中仅为7%。故在唑来膦酸的使用中，推荐补充钙和维生素D。
3.4 心房颤动:2007年开始有报道称双膦酸盐类药物可增加心房颤动风险，FDA随后对其安全性治疗进行了评估，其中一项较大规模的唑来膦酸临床研究显示，服药组严重心房颤动事件的发生率具有显著统计学意义。然而，纵观所有研究结果，严重或非严重心房颤动发生率与药物没有明显关联性，增加剂量和延长服药周期，也未见心房颤动发生率呈相关性增加[20]。Black等曾报告，绝经后妇女严重房颤不良事件(定义为导致住院、致残或致死性事件)危险的增加与每年静脉注射1次唑来膦酸治疗骨质疏松相关。但是，与这种药物注射有关的全部房颤不良事件危险却没有增加。美国加利福尼亚大学旧金山协作中心为此进行了骨折干预试验(FIT)，其研究结果与Black等观察到的结果一致。虽然强效双膦酸盐可能增加严重房颤不良事件危险的机制目前仍未明确，但注射强效双膦酸盐确实可刺激某些与房颤危险增加相关的炎症因子释放[21]。
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口服双膦酸盐是否也会增加炎症因子水平还不清楚。心房细胞内钙离子转运可以诱发患者发生房颤。强效双膦酸盐仅轻度降低血清钙水平，但这种改变与心房电生理活动是否有关尚不清楚[21]。
3.5 其他:其他常见的不良反应主要是流感样症状(发热、关节痛、肌痛和骨痛)，另外还有头晕头痛、胃肠道反应、疲劳乏力、贫血、皮肤反应、呼吸困难、水肿、味觉倒错等，大多数为轻中度反应，一般给予支持治疗即可[10]。2009年欧盟委员会研究发现，唑来膦酸最常见的副反应多为一过性的剂后症状，这些症状大多数发生在给药后的前3天，且会在发生后3天内自行缓解[22]。
4 结论
唑来膦酸是第一个也是唯一一个被批准用于治疗各种肿瘤骨转移相关并发症的双膦酸盐，以降低骨相关事件的发生、减轻疼痛、提高生活质量，关于其长期应用的耐受性目前尚不明确。建议所有使用唑来膦酸的患者，使用前详尽告知其不良反应发生的风险，充分评估用药利弊，除了考虑用于治疗肿瘤引起的高钙血症且治疗益处大于风险之外，一般不推荐该药用于伴有严重肾损害的患者[13]。如果治疗期间患者出现不良反应，应及时给予对症处理或酌情减量甚至停用唑来膦酸。
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参考文献
[1] 黄志勇,谭志明,庄宇.唑来膦酸钠治疗骨质疏松症的效果评价.航空航天医药.2010；21(8)：1333~1334
[2] 程传玲,汪洋,郝二军等.新药唑来膦酸钠的合成工艺改进.合成化学.2010；18(4):517~519
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[4] Body JJ. Clinical research update: Zoledronic [J]. Cancer.1997；15(8):1699~1701
[5] 张青，赵蓓初，李建力. 唑来膦酸的药理作用及临床应用. 实用临床医药杂志. 2006；10(4)：132~134
[6] Chen T, Berenson J. Phamacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases [J]. J Clin Pharmacol,2002； 42(11):1228, http://www.100md.com(刘大为 刘 星 陈兴华)