过氧化物酶体增殖物γ在COPD肺高压大鼠的血管重塑中的作用(2)
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2 结果
2.1 一般表现:研究结束时，A组有2只大鼠分别在第5周和第6周发生死亡，尸解发现明显的肺气肿和肺心病；B组有1只大鼠在第5周因误吸死亡，C组无一死亡。A组死亡率高明显高于对照组(χ2=29.39，P<0.01)。
2.2 肺血流动力学和RV/LV+S分析:A组mPAP、RVSP和RV/LV+S均高于对照组(p<0.05)，提示所建模型存在典型的肺动脉高压和肺心病表现；罗格列酮治疗后，B组的RVSP和mPAP和较A组明显下降(p<0.05)，但RV/LV+S值虽有所下降，但未构成统计学差异(p>0.05)，提示罗格列酮治疗能够改善肺动脉血流动力学，但对于心脏重建的影响有限(表1)。
2.3 肺血管重塑比较：对直径50~100μm肌化型动脉进行图像分析显示，A组MA%、MT%分别为66%和50%，较对照组(40%和24%)明显升高(P均<0.01)；B组MA%、MT%较A组明显下降，分别为48%和31%，但仍高于对照组(P均<0.05)。见表2，见附图1。
2.4 肺组织PPARγ的mRNA表达水平：A、B、C组肺组织内PPARγ的转录水平依次递增，差异有统计学意义(F=90.665, P<0.01)。见图1、表3。
3 讨论
肺动脉高压和肺心病是COPD的重要晚期并发症之一，以往人们认为COPD合并肺高压与慢性缺氧有关。但研究发现在COPD早期存在血管重塑，成为日后肺动脉压力升高的基础。各种细胞生长因子、炎症因子和细胞同时参与了COPD合并肺高压的形成过程，慢性气道炎症和缺氧是此类肺高压血管重塑和肺动脉高压形成的共同基础。因此COPD继发的肺高压必然与其他单纯低氧诱导的肺高压存在的显著差异。在COPD早期的炎症损伤与修复过程中，激活的炎细胞释放各种炎症因子和细胞因子，促进肺小动脉血管平滑肌、成纤维细胞增殖分裂和细胞外基质在动脉内层沉积，共同参与动脉结构重建，而非仅在低氧后才发生[4]。但缺氧更有利于血管重建的形成，因此在模型后期叠加两周低氧干预以缩短制模时间[2]。
过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)在脂肪细胞的分布及其在能量代谢中的作用已被公认，PPARγ激动剂——罗格列酮，作为新型胰岛素增敏剂在临床已被广泛使用。近年来研究发现，PPARγ作为核转录因子在调控能量代谢以外，还参与多种疾病的炎症和重建过程，通过抑制血管增生和胶原沉积过程，在高血压、肿瘤等血管重建相关性疾病中发挥保护作用[5]。以往研究发现，在COPD的肺组织内PPARγ的表达减少，激活PPARγ能够减轻气道炎症和气道重建[6]。那么激活PPARγ是否改善COPD的肺血管重建？作者在COPD合并肺高压的大鼠模型上进行随机对照研究。结果显示，罗格列酮治疗，PPARγ的转录明显增强，大鼠支气管管壁炎症细胞浸润及血管管壁增厚较模型组明显减轻，肺动脉压力、肺血管管壁厚度和横截面积明显降低。PPARγ可通过多种途径参与血管重构的过程，减少平滑肌细胞对结缔组织生长因子(CTGF)的释放，抑制血管内皮细胞生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)和IV型胶原的表达等，需要进一步研究PPARγ在COPD中血管重构中的作用方式[7,8]。另外，治疗后RV/LV+S值未明显下降，可能与心脏重构晚于血管重构或者样本量限制等因素有关，因此不能排除罗格列酮对心脏重建的影响，还需要进一步研究。
综上所述，PPARγ参与了肺高压大鼠气道炎症及血管重塑的形成，罗格列酮通过激活PPARγ有效抑制气道及肺血管炎症、抑制血管外膜纤维组织的增生。本研究为PPARγ合成配体治疗肺高压提供了理论依据，为临床探索治疗肺高压的新型药物提供了新的思路。
参考文献
[1] Peinado VI, Pizarro S, Barberà JA.Pulmonary vascular involvement in COPD[J]. Chest, 2008, 134(4): 808-814
[2] 钟小宁,白晶，施焕中,等. 慢性支气管炎与肺气肿大鼠气道炎症与重塑的实验研究[J].中华结核和呼吸杂志，2003，26(12):750-755
[3] 陈劲龙，冉王鑫.血管内皮生长因子与烟雾暴露所致大鼠肺气肿发病关系的研究[J].中华结核和呼吸杂志，2003，26(11):67-74
[4] Lu X, Murphy TC, Nanes MS, et al. PPARγ regulates hypoxia-induced Nox4 expression in human pulmonary artery smooth muscle cells through NF-κB[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2010, 299(4): L559-566
[5] Duan SZ, Usher MG, Mortensen RM ......
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