胎盘促肾上腺皮质激素释放激素与分娩发动及早产的关系(2)
Smith[9]等发现，胎儿肾上腺表达CRH受体，CRH可直接刺激胎儿肾上腺细胞分泌DHEA-S、表达两种合成甾体激素的关键酶-细胞色素P450侧链裂解酶和17-α羟裂解酶。因此，胎盘CRH除了通过促进垂体ACTH的释放，促进肾上腺产生糖皮质激素和DHEA外，还可直接作用于肾上腺刺激糖皮质激素和DHEA-S的合成和分泌。
2.3 胎盘CRH与早产：研究表明，胎盘CRH的异常或早期升高与早产有关。与足月妊娠分娩妇女相比，早产和过期妊娠分娩妇女血浆CRH峰值分别提前和延迟。妊娠晚期生物活性皮质醇的增加引起胎盘CRH升高。升高的胎盘CRH可能通过与皮质醇、PGs、OT、雌激素等激素的协同作用，加强子宫肌层的活动，最终引起早产[10]。引起早产的因素，如感染、精神紧张等均能引起前列腺素和催产素的分泌，也可导致为分娩作准备、降解宫颈及胎膜细胞外基质的蛋白酶合成，从而发动宫缩[11]。该作用机理可能与胎盘CRH合成增加有关。早产时胎盘CRH合成增加的原因尚不清楚，可能与感染有关的炎性细胞因子有关。研究表明，CRH能调节细胞因子的产生，炎性细胞因子也可调节CRH的分泌，局部或系统应用白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)均可刺激下丘脑分泌CRH [12,13]。人体免疫系统与内分泌系统在各个环节互相影响，在胎盘中可能存在CRH与炎性细胞因子的相互作用。与感染有关的早产患者羊水中IL-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-6等细胞因子增加，胎盘CRH的分泌可能受这些炎性细胞因子的影响，但不排除这些细胞因子的增加是胎盘CRH合成增加的结果[14]。有研究认为，CRH可促进外周血单核细胞分泌IL-6。孕妇精神紧张可激活胎盘CRH导致早产。羊膜细胞、 滋养细胞及蜕膜细胞在应激反应状态下可表达CRH，CRH又可增加羊膜、绒毛膜、蜕膜细胞分泌前列腺素、催产素，进一步促进CRH的分泌，从而加速早产的发生。胎盘CRH与炎性反应的因果关系尚不清楚，也可能互为因果。明确是胎盘CRH升高导致炎性反应的发生。还是炎性反应导致胎盘CRH升高，将有助于研究与孕妇精神紧张有关的早产病理生理机理。与早产有关的胎盘CRH异常升高，可能是对蜕膜、胎膜或胎盘感染的一种反应，也可能是对急性或慢性的生理或心理的刺激因子的反应，总之，具体机理尚需进行进一步的临床及基础研究加以证实。
, 百拇医药
研究发现母体血浆CRH水平可以预测早产的发生，CRH水平与妊娠持续时间密切相关，妊娠28～30周母体CRH水平与妊娠期的长短呈显著负相关[15]，早产者在妊娠晚期之初的CRH水平显著高于足月分娩者同期水平[16]。Mclean在1995年提出妊娠早期胎盘中就存在一个决定分娩时间的过程，这一过程的启动表现为子宫收缩加强分娩发动，并把它形象称为"胎盘钟"，而CRH是这一过程发动时间的标志，CRH是妊娠发动的中心环节，孕期CRH水平的异常升高或降低决定了分娩时间的提前或滞后。20多年前有报道认为早产孕妇血浆CRH较同孕期正常妇女升高(lfe，1988年)，1998年 Korebritst[13]第一次根据母体血浆CRH水平将28-36周24小时内早产分娩孕妇与有早产先兆而未早产分娩的孕妇鉴别开来。Warrik等[15]认为26孕周血浆CRH浓度(90 pm)具有预测早产最大的敏感性(45%)、特异性(94%)和阳性预测值(46.7%)。也有人认为妊娠27-37周的血浆CRH水平更有预测性[17]。研究表明，评估血浆游离CRH水平似乎不比评估血浆总CRH更能提高早产预测的特异性和敏感性[18]。因为与血浆总CRH的指数性升高相比，中期妊娠时CRH结合蛋白(corticotropin releasing hormone binding protein，CRH-BP)很小的绝对变化对游离CRH水平的影响极小[14]，即使CRH正常浓度有相当大的变化区间及存在胎儿感染和其它引起早产的因素，正常的CRH浓度对分娩过程仍有高度的预测性[19]。
, http://www.100md.com
4 展望
早产占整个妊娠的5%～15%，早产儿死亡率为15 %，是围生期新生儿死亡的首要原因[20]。由于对人类分娩启动的动因和机制不清楚，使得临床上对早产的预测、诊断和治疗均缺乏有效的指标和措施。近年来对胎盘产生和分泌的CRH研究表明，CRH可能是人类分娩启动的触发因子。母体血浆CRH的水平与早产之间的关系，说明母体血浆CRH的水平不仅可能作为预测早产的指标，也可以作为鉴别早产和假性早产及判断疗效的指标。曾有人提出应用 CRH 受体拮抗剂以控制和治疗早产，但由于CRHR1既存在于垂体，又在胎盘和子宫表达，显然限制了CRH受体拮抗剂的应用。而胎盘 CRH合成和分泌的调节与下丘脑CRH不同，因此，深入研究胎盘CRH合成和分泌的机制，及胎盘CRH启动分娩的机理，有望从控制CRH的分泌量和阻断CRH的作用经路而达到控制早产的目的。
参考文献
[1]Goland RS, Wardlaw SL , StarkRI. Brown LS Jr＆ Frantz AG. High levels of corticotropin-releasing hormone immunoactivity in maternal and fetal plasma during pregnancy [J].J Clin Endocrinol Metab，1986，63：1 199
, http://www.100md.com
[2]Challis J R G, Mathews S G, Gibbw, et a1. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm [J].Endocrine Rev，2000，21：514-550
[3]Cheng Y, Nicholson R C, King B, et a1. Glucoticorticoid stimulation of corticotrophin-releasing hormone gene expression require a cyclic adenosine 3', 5'-monophosphate regulatory element in human primary placental cytotrophoblast cells [J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85：1 937
[4]Korita D, Sagawa N, Itoh H, et a1. Cyclic mechanical stretch augments prostacyclin production in cultured human uterine myometrial cells from pregnant women：possible involvement of up-regulation of prostacyclin synthase expression[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87(11)：5 209-5 219, http://www.100md.com(张湘萍)
2.3 胎盘CRH与早产：研究表明，胎盘CRH的异常或早期升高与早产有关。与足月妊娠分娩妇女相比，早产和过期妊娠分娩妇女血浆CRH峰值分别提前和延迟。妊娠晚期生物活性皮质醇的增加引起胎盘CRH升高。升高的胎盘CRH可能通过与皮质醇、PGs、OT、雌激素等激素的协同作用，加强子宫肌层的活动，最终引起早产[10]。引起早产的因素，如感染、精神紧张等均能引起前列腺素和催产素的分泌，也可导致为分娩作准备、降解宫颈及胎膜细胞外基质的蛋白酶合成，从而发动宫缩[11]。该作用机理可能与胎盘CRH合成增加有关。早产时胎盘CRH合成增加的原因尚不清楚，可能与感染有关的炎性细胞因子有关。研究表明，CRH能调节细胞因子的产生，炎性细胞因子也可调节CRH的分泌，局部或系统应用白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)均可刺激下丘脑分泌CRH [12,13]。人体免疫系统与内分泌系统在各个环节互相影响，在胎盘中可能存在CRH与炎性细胞因子的相互作用。与感染有关的早产患者羊水中IL-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-6等细胞因子增加，胎盘CRH的分泌可能受这些炎性细胞因子的影响，但不排除这些细胞因子的增加是胎盘CRH合成增加的结果[14]。有研究认为，CRH可促进外周血单核细胞分泌IL-6。孕妇精神紧张可激活胎盘CRH导致早产。羊膜细胞、 滋养细胞及蜕膜细胞在应激反应状态下可表达CRH，CRH又可增加羊膜、绒毛膜、蜕膜细胞分泌前列腺素、催产素，进一步促进CRH的分泌，从而加速早产的发生。胎盘CRH与炎性反应的因果关系尚不清楚，也可能互为因果。明确是胎盘CRH升高导致炎性反应的发生。还是炎性反应导致胎盘CRH升高，将有助于研究与孕妇精神紧张有关的早产病理生理机理。与早产有关的胎盘CRH异常升高，可能是对蜕膜、胎膜或胎盘感染的一种反应，也可能是对急性或慢性的生理或心理的刺激因子的反应，总之，具体机理尚需进行进一步的临床及基础研究加以证实。
, 百拇医药
研究发现母体血浆CRH水平可以预测早产的发生，CRH水平与妊娠持续时间密切相关，妊娠28～30周母体CRH水平与妊娠期的长短呈显著负相关[15]，早产者在妊娠晚期之初的CRH水平显著高于足月分娩者同期水平[16]。Mclean在1995年提出妊娠早期胎盘中就存在一个决定分娩时间的过程，这一过程的启动表现为子宫收缩加强分娩发动，并把它形象称为"胎盘钟"，而CRH是这一过程发动时间的标志，CRH是妊娠发动的中心环节，孕期CRH水平的异常升高或降低决定了分娩时间的提前或滞后。20多年前有报道认为早产孕妇血浆CRH较同孕期正常妇女升高(lfe，1988年)，1998年 Korebritst[13]第一次根据母体血浆CRH水平将28-36周24小时内早产分娩孕妇与有早产先兆而未早产分娩的孕妇鉴别开来。Warrik等[15]认为26孕周血浆CRH浓度(90 pm)具有预测早产最大的敏感性(45%)、特异性(94%)和阳性预测值(46.7%)。也有人认为妊娠27-37周的血浆CRH水平更有预测性[17]。研究表明，评估血浆游离CRH水平似乎不比评估血浆总CRH更能提高早产预测的特异性和敏感性[18]。因为与血浆总CRH的指数性升高相比，中期妊娠时CRH结合蛋白(corticotropin releasing hormone binding protein，CRH-BP)很小的绝对变化对游离CRH水平的影响极小[14]，即使CRH正常浓度有相当大的变化区间及存在胎儿感染和其它引起早产的因素，正常的CRH浓度对分娩过程仍有高度的预测性[19]。
, http://www.100md.com
4 展望
早产占整个妊娠的5%～15%，早产儿死亡率为15 %，是围生期新生儿死亡的首要原因[20]。由于对人类分娩启动的动因和机制不清楚，使得临床上对早产的预测、诊断和治疗均缺乏有效的指标和措施。近年来对胎盘产生和分泌的CRH研究表明，CRH可能是人类分娩启动的触发因子。母体血浆CRH的水平与早产之间的关系，说明母体血浆CRH的水平不仅可能作为预测早产的指标，也可以作为鉴别早产和假性早产及判断疗效的指标。曾有人提出应用 CRH 受体拮抗剂以控制和治疗早产，但由于CRHR1既存在于垂体，又在胎盘和子宫表达，显然限制了CRH受体拮抗剂的应用。而胎盘 CRH合成和分泌的调节与下丘脑CRH不同，因此，深入研究胎盘CRH合成和分泌的机制，及胎盘CRH启动分娩的机理，有望从控制CRH的分泌量和阻断CRH的作用经路而达到控制早产的目的。
参考文献
[1]Goland RS, Wardlaw SL , StarkRI. Brown LS Jr＆ Frantz AG. High levels of corticotropin-releasing hormone immunoactivity in maternal and fetal plasma during pregnancy [J].J Clin Endocrinol Metab，1986，63：1 199
, http://www.100md.com
[2]Challis J R G, Mathews S G, Gibbw, et a1. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm [J].Endocrine Rev，2000，21：514-550
[3]Cheng Y, Nicholson R C, King B, et a1. Glucoticorticoid stimulation of corticotrophin-releasing hormone gene expression require a cyclic adenosine 3', 5'-monophosphate regulatory element in human primary placental cytotrophoblast cells [J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85：1 937
[4]Korita D, Sagawa N, Itoh H, et a1. Cyclic mechanical stretch augments prostacyclin production in cultured human uterine myometrial cells from pregnant women：possible involvement of up-regulation of prostacyclin synthase expression[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87(11)：5 209-5 219, http://www.100md.com(张湘萍)