何静文 尚志蕾 刘伟志 王 伟

    恐惧体验是一种防御性的情绪过程，对动物和人类具有重要的适应意义，但是，缺乏对恐惧情绪的有效抑制机制会导致恐惧情绪过分表达和相应心理障碍的发生。研究表明，PTSD的发生和持续与PTSD患者对创伤记忆的恐惧情绪持续有很大的关系。大量流行病调查表明，61%的男性和51%的女性在其一生中至少遭受一次心理创伤事件，创伤后应激障碍(PTSD)的发病率为5% ～50%，平均约为20%，约1/3的PTSD患者终生不愈[1-2]。现阶段PTSD治疗的重点和难点在于，患者的创伤性记忆一旦形成，就很难消除，或者40%的患者在采用基于消退原理的暴露疗法后，其疗效不能维持，已经消退的恐惧反应很快再现。因此，对恐惧消除相关脑机制的理解，对PTSD及相关焦虑障碍的治疗有极大的帮助。

    1 各脑结构与恐惧消除

    1.1 杏仁核(Amygdala)与恐惧消退 大量动物和人类研究结果表明，杏仁核是恐惧消退的重要位点。它还可能是条件性恐惧消退记忆获得过程的关键脑区。杏仁核内多种系统和介质参与了恐惧消退，其中N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)系统、内源性大麻类(Endocannabinoid)物质系统和γ-氨基丁酸(GABA)介质突触传递在恐惧消退中的作用。NMDA受体与学习和记忆的突触可塑性有关。药理性促进或阻断NMDA受体的活动能够加强或延迟恐惧的消退[3]。但是，杏仁核在恐惧消退过程中NMDA受体依赖可塑性的确切机制仍不明确。此外，大麻素(Cannabinoid)受体1消除的大鼠显示恐惧消退的中止，并且在消退训练过程中外侧杏仁核(LA)和基底杏仁核(BA)内的内源性大麻肽水平升高。理论上用脂肪酸酰胺水解酶(FAAH，一种控制内源性大麻素水平的酶)的抑制，能通过增加杏仁核内源性大麻类信号和增强突触神经的可塑性治疗S1小鼠的恐惧消除受损[4]。

    杏仁核内的恐惧抑制和消退记忆情境依赖型表达的另一个重要媒介是GABA介质突触传递。海马通过调节杏仁核GABA介质突触传递，实现情境门控消退记忆表达的作用。恐惧的消退训练后在基底外侧核(BLA)注射GABAa受体激动剂可以促进恐惧消退记忆的提取，说明消退学习后BLA中GABA介质突触传递的增强促进恐惧记忆的巩固。杏仁核内的GABA介质突触传递的可塑性变化很可能是短时恐惧消退的重要存储位点。GABA介质突触传递参与了杏仁核内部恐惧信息的传递，在恐惧表达过程中发挥桥梁作用，并且向杏仁核外侧核(LA)和中央核的内侧部(CeM)等恐惧记忆表达的重要结构发出抑制投射，承担恐惧消退中抑制执行的角色[5] ......