氧与癌症(1)
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【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2010)03 - 209 - 04
【摘要】氧是生命存在的重要物质,无氧人仅能存活10分钟左右,可氧供应过多也会发生氧中毒,人体各类组织和细胞正常生理需氧量是不一样的,也是一定量的。人体实体瘤的癌细胞就是在细胞水平上的缺氧发生发展而来的,实体瘤是一个乏氧组织团块,肿瘤细胞在其乏氧诱导因子的调解下,使肿瘤的生长、浸润、转移及预后变差得以彰显。同时研究还发现肿瘤组织的乏氧微环境,使肿瘤细胞对放射线的治疗敏感性大大降低,对化疗的药物耐药性大大提高,给肿瘤的放、化学治疗带来了难度,故在肿瘤治疗中改变肿瘤组织微环境的乏氧状态,多年来是许多肿瘤研究者的重点之一,例如 Brizel发现头颈部鳞癌放疗1年无病生存率,肿瘤组织 po2>10mmHg者为78﹪,PO2<10mmHg者为22﹪;在化疗中日本人久山村健发现癌组织po2从30mmhg升至70mmhg化疗效果增加数十倍,现在医疗临床上开展的:高压氧舱、高氧液、三氧液、过氧化氢液等的使用,可能为肿瘤治疗中解决乏氧,提高疗效带来曙光,应是今后肿瘤治疗研究的一个方向。
【关键词】癌细胞;乏氧;氧
1 氧与生命
人缺少食物可活数十天,无水可存活一周左右,而无氧存活不足十分钟,可见氧是人体生命维持的最重要的物质,也是任何其他物质不能代替的。在一定时间内通过一定渠道给人体供应一定量的氧在维持人体正常生理活动延续生命上是非常重要的(图1)。人体组织无氧不行,乏氧不行,但氧供应多了也不行,供应多了也同样影响该组织的正常生理活动,带来病理性伤害,这个量由各器官组织的功能及生物特性决定。
图1氧对机体重要作用示意图
2 氧与癌组织
现许多研究充分证实了人体实体肿瘤是人体某种组织一个区域性的乏氧细胞群[2-4],1966年诺贝尔奖获得者德国Warburg研究认为:癌症的发生发展是由于细胞水平的缺氧[6.7]。乏氧可以刺激肿瘤细胞的血管生成,糖的无氧酵解,pH 调节增强等适应性反应,而抑制肿瘤细胞凋亡[8]。在乏氧情况下人体癌细胞的生长与正常相应细胞稍慢或相似[5]。乏氧诱导因子(HIF-1)其活性调节表达与肿瘤生长、浸润、转移、预后有密切关系[9]。(HIF-1)调控基因蛋白参与肿瘤细胞对低氧的适应过程,从而增强了肿瘤细胞在低氧下的生存能力[1]。50年前人们就推测乏氧是导致肿瘤细胞对辐射抗拒的主要原因,在近五年里这一猜测得到了证实,并发现它也是引起化疗耐药及肿瘤转移扩散的重要因素[10]。1974年德国科学家Varro发现癌细胞对过氧化氢敏感,并阐述其机理为三氧和过氧化氢可以降低癌细胞的代谢水平,从而抑制肿痛生长[6]。因此我们也可以说:肿瘤细胞是一厌氧性细胞。即适合在低于正常人体组织的氧分压的微环境下生长发育。
3 氧与放疗
第二次世界大战后Gray等通过实验证实了乏氧是造成辐射抗拒的原因,乏氧可以降低所有细胞的辐射敏感性,在高氧存在的情况下,细胞辐射敏感性明显升高,超过任何一种放射增敏剂,氧可以与辐射诱导的基本生化改变发生反应,影响放射效应,其说法有二:一为氧固定学论,电离辐射在靶分子中诱发了氧自由基,如此时靶分子附近存在氧,这些辐射引发的自由基迅速与氧结合,形成影响生物分子功能的基团,不同射线的辐射效应受氧影响不同。二是电子转移说:电离辐射使靶分子电离,氧能与这些游离电子反应,防止回到原位,而使靶分子损伤加重[10]。极谱氧电极测得正常组织氧分压为40～60mmHg,而肿瘤组织氧分压低于10mmHg时是可抗拒辐射杀伤[10]。
马淑华等通过27例体表肿瘤PO2与放射治疗近期疗效比较,发现PO2高(>30mmHg),肿瘤达完全缓解者高(CR:60%),PO2低(低≤10mmgHg),则肿瘤治疗无变化者多(NR:58.4%),Brizel等发现在头颈部鳞癌放疗,1年无瘤生存率:肿瘤组织PO2>10mmHg者为78%;而PO2<10mmHg者为22%。
三氧和过氧化氢可以增加肿瘤毛细血管氧气向周围组织的扩散半径,加快肿瘤中心乏氧细胞再氧合,从而增加局部的氧饱和度,增加肿瘤对化疗、放疗的敏感性,因而在治疗前对人体输入高氧液、三氧液、过氧化氢液或高压氧处理对机体进行补养性超前激活,对于放射线敏感者作同等放射量,活化放疗可以取得优于常规放疗的疗效;而对射线不敏感的肿瘤,经过超前激活,可使机体耐受超过常规的放射剂[6]。以上含氧液体的输入多在放疗前15分钟开始,并持续整个过程。他们不但能增加放疗对癌的治疗效果,而且对一般常用放疗所致的放疗损伤也有治疗作用,在治放疗所致的上颌骨坏死方面,1986年Hart报告高压氧治206例,72%痊愈,治放疗后胸廓骨坏死20例全部治愈;放射性骨髓炎治愈率为66.7%,在治疗放射性脑血管病、软组织损伤、膀胱炎等也有很好疗效[15],我们曾用氧与三氧混合气体灌肠治愈1例放射性直肠炎。
4 氧与化疗
目前的研究证实了实体瘤微环境中的缺氧状态是肿瘤细胞对许多化疗药物如阿霉素、氟尿嘧啶、放线菌D等产生耐药性的主要原因之一[11]。(1)低氧导致肿瘤细胞对抗肿瘤药物敏感性下降;(2)低氧组织细胞pH 值的变化,可影响抗癌药的细胞内外分布;(3)低氧使多药耐药基因表达增加[11]。
由于低氧与肿瘤恶性进展与治疗失败相关,因此,改善肿瘤低氧成为提高临床疗效的一个新的发展方向,如增氧疗法,从源头上克服肿瘤微循环低氧至关重要[9]:高压氧、高氧液、三氧液、过氧化氢的使用和输入,可以在一定程度上改善机体和肿瘤组织的低氧状态,提高化疗效果,如日本医学介绍在高压氧治疗室中并用博来霉素的实验研究,在抑制肿瘤增大方面,博来霉素效力增强,不是加压的作用,而是氧气的效力[14]。日本人久山健对25例进展性癌进行高压氧和抗癌药物联合治疗,发现癌组织PO2从30mmHg升至70mmHg时化疗效果增加数十倍[13]。于保法教授在其《三氧医学及临床应用》一书中写到:三氧和三氧液输入机体和液体反应生成的过氧化氢,可提高机体免疫力,调动机体各个器官和组织的活性,使机体早处于治疗前的准备状态,三氧和过氧化氢可加快肿瘤中心低氧细胞再氧合,增加局部的PO2减低HIF-1的表达,克服耐药性,增加敏感性[6]。
活性氧(ROS)是一类机体在生理或病理条件下有氧代谢所产生的含氧化合物,它包括:H2O2、O2、HO、O3等。近年研究发现他们能通过改变能量供应,参与相关信号的转导通路或调控转录因子的活性,影响P-gp的作用和肿瘤的多药耐药性,P-gp是多药耐药基因(MDR),编码的P-糖蛋白、是一种广泛存在于多种肿瘤细胞膜上的蛋白,负责将细胞内的药物泵出细胞外,从而引起肿瘤细胞多药耐药,降低肿瘤化疗的效果[16] ......
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