韩惠 张卿

    环氧化酶-2及其抑制剂与肿瘤耐药的研究进展

    韩惠 张卿

    近年来，恶性肿瘤的死亡率逐年增加，这与抗癌药物长期作用所继发的多药耐药(MDR)密切相关，肿瘤耐药性的产生是导致化疗失败、疾病进展的重要原因。环氧化酶-2(COX-2)是催化花生四烯酸生成各种前列腺素的关键酶，在多种肿瘤中表达并参与肿瘤耐药性的发生，从而降低化疗疗效。COX-2抑制剂有抑制肿瘤细胞生长，降低耐药蛋白表达等抗肿瘤作用，因此，为逆转肿瘤细胞耐药性、增强肿瘤患者对抗肿瘤药物的敏感性，进而提高治疗效果，对COX-2抑制剂与化疗药物联合抗肿瘤作用的研究成为了热点。

    环氧化酶-2抑制剂；肿瘤；多药耐药

    在2013年召开的第22届亚太抗癌大会上，大会主席郝希山院士介绍，全世界每年大约新增1 100万癌症病例，每年死于癌症的患者高达700万。近30年来，中国每年新发癌症病例312万，因癌症死亡人数为270万，其中，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌和鼻咽癌这8种癌症死亡人数约占中国癌症总死亡人数的80%以上。虽然肿瘤治疗方案在不断改进，但抗癌药物耐药性的产生依旧是临床肿瘤化疗失败最常见和最难克服的问题之一，亦是复发、转移的主要原因。现已证实环氧化酶-2(COX-2)不仅参与肿瘤的发生、浸润与转移，且可通过多种机制参与肿瘤的耐药性，COX-2抑制剂可通过抑制COX-2及其产物前列腺素的合成而起到预防及治疗肿瘤的作用。目前，选择性COX-2抑制剂已成为肿瘤治疗方案的新靶点。

    1 肿瘤多药耐药的机制

    多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时，对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象，这种肿瘤细胞的多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因之一。多项研究表明，肿瘤的多药耐药性可能是多种基因参与的，通过不同机制共同作用的结果，这些机制包括降低细胞内药物蓄积、增强DNA损伤修复功能、增强细胞解毒功能、抑制细胞凋亡、形成异常血管等[1]。

    目前，研究较多的耐药蛋白有：P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等，这些耐药蛋白在化疗药物产生耐药后表达增加，通过改变对药物的排除和摄取，降低肿瘤细胞内的药物含量，使其达不到有效药物浓度，从而产生耐药性。谷胱甘肽转移酶-π(GST-π)与机体解毒相关，可与亲脂性细胞毒物相结合增加其水溶性，促进其代谢，降低抗癌药物的细胞毒性从而产生耐药性。另外，DNA拓扑异构酶Ⅱ(ToPoⅡ)可使肿瘤细胞快速修复受损DNA ......