田竺，胡群亮

    人类前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin，PCSK9)基因位于染色体1p32.3上，血浆中PCSK9主要由肝细胞分泌，并以活性和非活性的形式存在于血浆中[1]。PCSK9活性形式由全长异二聚体组成，该异二聚体主要与低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)颗粒相关，无活性的异二聚体占总循环15%～40%[2]。长期以来PCSK9在调节血浆低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及其在家族性高胆固醇血症中研究较多[3-4]。但在2003年，在原代小脑神经元中首次发现PCSK9在细胞凋亡过程中上调的mRNA[5]。

    PCSK9最突出的作用是它与肝脏中的低密度脂蛋白受体(LDL receptor，LDLR)的相互作用，它还与LDL 受体相关蛋白1(LDL receptor-related protein 1，LRP1)和B类清道夫受体CD36结合[6-7]。LRP1是一种细胞膜上的大型内吞受体，参与脂质稳态、细胞内信号传导和Aβ肽的清除，它在肝脏中的肝细胞和脑中的血管细胞、神经元和星形胶质细胞中均可表达。CD36参与原纤维Aβ介导的小胶质细胞活化和氧化LDL摄取，PCSK9水平升高刺激巨噬细胞中CD36的表达。在大脑中，PCSK9与几种将胆固醇运输到神经元的受体相互作用，包括LDLR、极低密度脂蛋白受体和载脂蛋白E受体2(apolipoprotein E receptor 2，ApoER2)[8]。

    近年来逐渐证实了PCSK9在中枢神经系统中的重要作用[9-10]。尽管大脑是体内胆固醇含量最高的器官，几乎占人体总胆固醇的25%，但其胆固醇的合成和稳态维持独立于其他器官和组织。胆固醇和PCSK9在正常条件下都不会穿过血脑屏障。但在不同疾病状态下，由于血脑屏障通透性改变和血管破裂可能导致影响大脑内胆固醇稳态。脑脊液中的PCSK9的平均浓度为5 ng/mL，并在24 h内保持稳定水平，而血清PCSK9平均浓度存在一定昼夜浓度变化，可由下午183 ng/mL到凌晨升高到552 ng/mL[11]。大脑中的胆固醇代谢和稳态维持独立于外周血液系统。基于此，本文综述了PCSK9在神经系统中的生理作用及与卒中的关系。

    1 P CS K9在大脑中的作用

    1.1 神经元分化 PCSK9在包括肝细胞肾间充质细胞和脑神经元细胞等有增殖能力的细胞中高表达[12] ......