盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的研制(1)
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摘 要 目的：研制盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。方法：采用正交设计法对盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片处方进行筛选。结果：确定最佳处方为: 微晶纤维素和低取代羟丙甲纤维素最佳配比为4∶1的混合物用量为40%，交联聚乙烯吡咯烷酮用量10%，阿斯巴甜用量4%，柠檬酸用量6%。结论：盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片能快速崩解，且释放迅速，口感舒适。
关键词 盐酸左旋沙丁胺醇 口腔速崩片 崩解时间 正交设计
中图分类号：R943 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2007)07-0301-03
Preparation of levalbuterol hydrochloride orally disintegrating tablets
Hu Shujuan, Fan Yuling, Ji Yubin
, 百拇医药
( Life Science and Environmental Science Research Center, Harbin University of Commerce, Harbin，150076)
ABSTRACT Objective: To prepare orally disintegrating tablets of levalbuterol hydrochloride. Methods:The orthogonal design was used to optimize the formulation of orally disintegrating tablets of levalbuterol hydrochloride. Results: The major ingredients in the optimized formulation of the tablets included 40% the mixture of microcrystalline cellulose and low-substituted
, 百拇医药
hydroxypropylcellulose (4∶1), 10% polyvinylpolypyrrolidone, 4% aspartame, and 6% citric acid.
Conclusion: The prepared orally disintegrating tablets are quick to disintegrate and release and
have desirable taste.
KEY WORDSlevalbuterol hydrochloride; orally disintegrating tablets; disintegration time;
orthogonal design
口腔速崩片(orally disintegrating tablets)是一种新型口服速释固体制剂，此类制剂在口腔内遇唾液后几十秒内即能迅速崩解、分散，患者不需要水即可将药物顺利服下，具有服用方便、起效快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激作用小等特点。 近年来发展迅速，已成为药剂领域中的研究热点，具有广阔的发展前景[1,2]。
, 百拇医药
沙丁胺醇(albuterol)是一种有效的肾上腺素β2受体激动剂，广泛应用于支气管哮喘的治疗。临床研究表明，只有沙丁胺醇的左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，它的右旋体可产生β-受体相关的副作用。与消旋体比较，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点[3，4]。目前国内外有盐酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol hydrochloride)吸入型气雾剂、溶液剂等剂型[5]，未见其口腔速崩片的报道。笔者采用直接压片法，以崩解时间为主要指标，口感作为辅助考察指标，对盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的工艺、处方进行了研究。
1 仪器与试药
TDP-1.5A单冲压片机(江苏省海安县华宇制药机械有限公司)；78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)；RC-6溶出度测定仪(天津市光学仪器厂)；752型紫外可见分光光度计(上海光谱仪器有限公司)；0056型电子分析天平(上海民侨精密科学仪器有限公司)。
, 百拇医药
盐酸左旋沙丁胺醇原药(含量99.91%，批号040805，北京新瑞开元科技发展有限公司)；微晶纤维素(MCC PH101，德国JRS公司)；低取代羟丙甲纤维素(L-HPC LH-22，日本信越化学工业株式会社)；交联聚维酮(PVPP，德国BASF公司)；甘露醇(永嘉精细化工厂)；β-环糊精(β-CD，广东省郁南县环糊精厂)；柠檬酸(天津市博迪化工有限公司)；阿斯巴甜(美国NutraSweet公司)。其它试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 辅料种类选择
通过查阅文献[6，7]及预试验，对崩解剂、填充剂、掩味剂和矫味剂进行了筛选，最后确定MCC、L-HPC和PVPP为崩解剂；甘露醇为填充剂；β-CD为掩味剂；柠檬酸和阿斯巴甜为矫味剂。
2.2 制备盐酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物
, 百拇医药
制备β-CD包合物不仅能掩盖药物的苦味，还可以提高药物的稳定性。按重量比1∶2、1∶4和1∶6分别称取盐酸左旋沙丁胺醇和β-CD，将两者混合强力研磨20~30 min，即得盐酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物。分别取上述3种掩味粉末适量，放入6名健康志愿者口腔中，通过苦、微苦、甜、微甜、有无沙砾感和对口腔黏膜无刺激性等味觉指标来评价药物口感。从表1可以看出，当盐酸左旋沙丁胺醇和β-CD的重量比为1∶4时，包合物微甜，无沙砾感，对口腔黏膜无刺激性，口感较好。
2.3 盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备工艺及崩解时间测定
制备工艺：按处方的规定量称取各种辅料过80目筛，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物与崩解剂、填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用直径为6 mm的冲进行压片，片重70 mg，硬度控制在2 kgf，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。
体外崩解时间测定方法[8]：因口腔速崩片崩解迅速，难以依照药典方法进行测定，故根据速崩片的特性，在中国药典规定的崩解时间的测定方法基础上作了适当改进。即每次取1片速崩片于吊篮中，选用2 mL水为介质，温度为(37±0.5) ℃，从速崩片接触水面开始用秒表记时，直至颗粒完全通过筛网，每批测定6片。
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体内崩解时间测定方法：每批样品由6名健康志愿者每次1片口腔内服用，允许有舌动，用秒表记录片剂在口腔中完全崩解的时间，并记录口感情况。
2.4 辅料用量筛选
根据文献[9]报道及预试验表明，MCC和L-HPC以4∶1的比例联用崩解效果较好。按照选定的辅料，进行辅料用量的正交试验，以确定各辅料在片剂中的最佳用量。选择MCC和L-HPC最佳配比为4∶1的混合物用量(A)、PVPP用量(B)、阿斯巴甜用量(C)和柠檬酸用量(D)为考察因素，各取3个水平，因素水平详见表2。选择正交表L934进行试验，以盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的体外崩解时间为主要考察指标，口感作为辅助考察指标，筛选最佳处方，试验结果详见表3和表4。
[ 下 页 ], http://www.100md.com(胡淑娟 范玉玲 季宇彬)