国产辛伐他汀片与进口同品种的质量指标评价
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摘 要 目的：对目前临床应用较多的两家厂商(A厂和B厂)辛伐他汀片的6批样品进行质量比较，为临床应用提供参考。方法：参考国内外同类产品质量标准，从平均片重、溶出度、含量测定等指标进行比较。测定累积溶出度，绘制曲线，计算参数TD、T50、m的值，并对TD、T50值进行t检验。结果：片重差异、溶出度、含量测定等结果符合中国药典和药品标准各项下的要求；两厂家产品溶出度 TD、T50无显著性差异(P>0.05)。结论：两厂家辛伐他汀片各质量指标均符合质量标准。
关键词 辛伐他汀 HPLC 溶出度 含量测定 威布尔分布
辛伐他汀(simvastatin)是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，是一种新型、高效降血脂药，能阻断胆固醇的合成，单用或与胆酸螯合剂或烟酸等联用，对高胆固醇(TC)、冠心病(CHD)等有明显的疗效[1]。目前国内生产厂家较多，笔者选择了A厂和B厂两个厂家的辛伐他汀片作一产品质量评价，对6个批号进行平均片重、溶出度、含量测定比较，为临床应用提供参考。
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1 仪器与试药
1.1 仪器
高效液相色谱仪(日本岛津A10)，N2000色谱数据工作站。药物溶出度仪(RCZ-6C型，上海黄海药检仪器厂)；电子天平(FA1004 )，便携式pH计(pH B-1，上海三信仪表厂)；超声波清洗器(型号：DL-360A)。紫外-可见分光光度计(型号 ：UV1102，上海天美科学仪器有限公司)。
1.2 试药
辛伐他汀对照品(中国药品生物制品检定所，批号：100601-200502) ，辛伐他汀片(A厂国药准字H1998××××，20 mg，批号为040501、050701和060102；B厂H1999××××，20 mg，批号为W1010、S1147和S1242)；正丙醇(国药集团化学试剂公司，分析纯)；氢氧化钠(中国医药集团上海化学试剂公司，分析纯)；醋酸钠(中国医药集团上海化学试剂公司，分析纯)；磷酸二氢钠(国药集团化学试剂公司，分析纯)；磷酸二氢钾(国药集团化学试剂公司，分析纯)；乙腈(进口的色谱纯)。其他所用试剂均符合要求。
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2 方法与结果
2.1 性状
两个厂家的辛伐他汀片均为粉红色薄膜衣片，去除包衣后显白色。
2.2 鉴别
取本品细粉适量，加乙腈振摇使溶解，制成每1 ml含辛伐他汀约10 μg的溶液，过滤，取续滤液，按分光光度法(中国药典2005年版附录ⅣA)测定，在247 nm、238 nm和231 nm的波长处有最大吸收。
在含量测定项下记录色谱图，供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。
2.3 片重差异
两个厂家6个批号各批随机取20片，精密称其总重量，计算片重差异是否符合药典规定。结果各批片重差异均符合药典规定。
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2.4.1 色谱条件
反相高效液相色谱C18柱(Hypersi 5 μm，250 mm×4.6 mm)，流动相为乙腈-0.025 mol/L磷酸二氢钠溶液(pH为4.5)(65∶35)，检测波长238 nm，流速1.0 mL/min，进样量20 μL，理论塔板数以辛伐他汀峰计算应不低于5 000。重复进样的相对标准差(RSD)应小于2.0%
2.4.2 测定溶液的制备
对照品储备液：精密称取辛伐他汀对照品19.4 mg置于10 mL量瓶中，用乙腈-0.05 mol/L醋酸钠溶液(pH为4.0)(82∶20)适量，溶解，用上述溶液稀释至刻度，摇匀，备用。
供试品溶液：各取两个厂家不同批号的辛伐他汀20片，分别精密称定，研细，搅匀，精密称取适量(约相当于10 mg)，置50 mL量瓶中，加乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液(pH为4.0)(82∶20)适量，超声使辛伐他汀溶解，将上述溶液稀释至刻度，摇匀滤过，精密量取续滤液1 mL，加1 mL上述溶液即得。
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2.4.3 线性关系考察
精密量取储备液适量，用乙腈-0.05 mol/L醋酸钠溶液(pH为4.0)(80∶20)配制成0.004 85 mg/mL、0.009 7 mg/mL、0.019 4 mg/mL、0.064 6 mg/mL、0.097 mg/mL、0.194 mg/mL和0.485 mg/mL系列溶液。按上述色谱条件进样20 μL，记录峰面积，以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标进行线性回归，计算回归方程：A=64 019 726.3 C+1 198 021.866，r=0.997 8。辛伐他汀在此浓度范围内线性关系良好。
2.4.4 精密度试验
取供试品溶液(S1147)适量，重复进样5次，每次20 μL ，记录峰面积，峰面积的RSD为1.56%(n=5)。
2.4.5 稳定性试验
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精密吸取同一批供试品溶液(S1147)适量，每隔2 h进样一次，每次20 μL，共6次，记录峰面积，结果表明12 h 内峰面积变化不大，峰面积的RSD为1.03%(n=6)。
2.4.6 样品溶液的含量测定
取供试品溶液适量，依法测定，记录峰面积，计算样品中辛伐他汀相当于标示量的含量。结果见表2。
2.4.7 有关物质测定
取含量测定项下各批的溶液，另取储备的标准品溶液适量，配制成0.009 4 mg/mL的对照溶液，分别进样测定，记录色谱图至主成分色谱保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(溶剂峰除外)，各杂质的峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0%)，计算有关物质含量。结果见表3。
2.5 溶出度测定
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取本品，按中国药典规定的溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)[2]，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36 g加900 mL水使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，加水至1 000 mL，摇匀，即得)-正丙醇(2∶1)900 mL为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别于3、5、10、15、20、30、40 min取样，照含量测定项下条件进样，记录峰面积，计算平均溶出度，绘制溶出曲线，结果见表4。
按表4中的溶出度数据求出威布尔分布函数，提取TD、T50、m等参数[3]，并对TD、T50进行t检验，表明B厂批号S1147的TD、T50与另外两批号间存在显著性差异(P0.05)，两厂家间无显著性差异(P>0.05)。结果见表5。
3 讨论
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笔者参照文献，采用高效液相色谱法测定辛伐他汀片的含量，结果两个厂家的辛伐他汀片的含量均在90%～110%范围内。两厂家的辛伐他汀片在30 min溶出超过80%。鉴别、片重差异等项目均符合药典规定。从本实验来看，可能由于两厂家制剂的辅料和工艺不同，药物的溶出速度有所不同，但从统计学上来分析，两厂家间无显著性差异，适宜于在临床上应用。溶出时，A厂家(国产)开始略快于B厂家(进口)，药片崩解时间也略快于B厂家。B厂家批号S1147与另两个批号的溶出参数TD、T50存在差异，说明厂家在生产时存在投料或工艺上的不稳定性，建议该厂家在生产时严格控制生产工艺，以提高产品质量的稳定性。
参考文献
1 钱卫冲.国产辛伐他汀治疗高胆固醇血症的疗效[J].中国新药杂志，2000，9(6) ：407-410.
2 国家药典委员会会编.中华人民共和国药典(2005年版二部)[M].北京：化学工业出版社，2005：附录73-74.
3 彭永富，董慧.药物溶出度Weibull分布的计算机求解[J]，中国医药工业杂志，1996，31(10)：606-608.
(收稿日期：2007-09-07), http://www.100md.com(蔡 清)