药物制剂开发(2)
 |
 |
2006年4月，FDA还批准了希雷(Shire)公司的哌甲酯透皮控释贴片(商品名：Daytrana)上市，由此使之成为首个和迄今唯一治疗ADHD的非口服制剂。本品为一日1次用透皮控释贴片，剂量规格：哌甲酯10、15、20和30 mg/片。
本品应用诺芬(Noven)公司的多特基质(DOT Matrix)透皮专利技术制成，通过皮肤将药物直接释入血液循环，持续平稳地释药一整天。Daytrana可整日黏贴在儿童身上，不影响游泳等运动及淋浴等日常活动。由于本品是一贴片，医生可通过缩短黏贴时间(推荐一日贴9 h)来调节其作用持续时间和处理不良反应。临床研究显示，Daytrana贴9 h可持续作用12 h，患者通常耐受性好。
3 灵活应用战术
可单一或结合采用各种研发途径将产品推上市场(见表4)。
调整处方辅料、改进制剂质量利用碳酸氢钠代替肠溶包衣制备复方奥美拉唑制剂，采用纳米粒技术革除紫杉醇普通注射剂所含有的可致严重不良反应的溶媒
, 百拇医药
制成复方制剂复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片，服用方便的一日1次3药复方片
改进药品包装琥珀酸舒马普坦新注射剂，白蛋白输液软塑袋包装，糠酸莫米松灌装粉雾吸入器
3.1 开发新剂型
据预测，2010年全球释药系统销售额将达1 290亿美元，其中口服制剂占最大份额(46%)，较2002年的53%有所下降(见表5)。
透皮控释制剂：目前，世界透皮释药系统正以11%以上的年增长率发展。由于此市场原基数较低，年增长率超过口服和吸入释药系统市场。2007年透皮释药系统市场规模为156亿美元，据预测至2010年该市场销售额将达215亿美元，2015年为362亿美元。
透皮释药技术可分为主动和被动两大类。现今，世界透皮制剂市场新剂型主要有透皮控释贴片、凝胶剂、乳剂、喷雾剂和无针头粉末/液体喷射剂等(见表6)。
, 百拇医药
3.2 改变给药途径
3.2.1 胰岛素吸入给药
虽然辉瑞公司的人胰岛素粉末吸入剂(商品名：Exubera)已因存在安全性担忧从2008年9月1日完全撤出了市场，但现在研发的肺部胰岛素给药产品仍有Alkermes公司/礼来公司的AIR肺部释药产品、Aradigm公司/诺和诺德(Novo Nordisk)公司的AERx肺部释药产品和Kos制药公司的胰岛素吸入剂以及国内公司等(见表7)。
3.2.2 芬太尼口腔黏膜贴片
赛法龙(Cephalon)公司产品(商品名：Fentora)，用于治疗对阿片类药物呈耐受性的肿瘤患者锐痛。Fentora剂量规格：芬太尼100、200、400、600和800 μg/片。
Fentora是首个芬太尼口腔黏膜黏贴片，也是自1998年以来治疗阿片耐受性癌症患者锐痛的首个新品。本品是赛法龙公司西玛(Cima)子公司采用OraVescent释药专利技术开发的。使用时将Fentora置口腔内上黏膜与后磨牙牙龈间，与唾液接触产生反应释出二氧化碳，暂时改变pH值后使片剂充分溶解释出药物，后者能通过口腔黏膜而被迅速吸收。
, 百拇医药
3.3 改进给药方案
3.3.1 伊班膦酸钠(ibandronate sodium)制剂
伊班膦酸钠最初上市的制剂是一日1次的口服片。2005年，罗氏公司和葛兰素史克公司合作推出了一月1次的150 mg口服片(商品名：Boniva)，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。本品是迄今上市的第一个一月1次口服1片的药物。患者一年只要服用12片，而目前双膦酸盐药物治疗则需每周服用。
2006年，罗氏公司和葛兰素史克公司又合作上市了三月1次的伊班膦酸钠3 mg注射液(商品名：Boniva Injection)。本品以15～20 sec静脉注射给药，为诸如不能直坐30～60 min和(或)不能吞咽固体制剂者等难以进行口服双膦酸盐药物疗法者提供了一种给药新途径。
3.3.2 一年1次的唑来膦酸输液
, 百拇医药
诺华制药公司产品(商品名：Reclast，Aclasta)，为治疗绝经后骨质疏松女性患者提供了治疗新途径。剂量规格：唑来膦酸5 mg/100 mL。与每日、每周和每月口服的双膦酸盐制剂不同，本品一年1次15 min静脉滴注即可使患者获得全年抗骨质疏松的作用。
3.4 减小用药剂量
非诺贝特纳米结晶片：
雅培公司采用纳米结晶新技术制成的产品(商品名：TriCor)，可与或不与食物一起服用。TriCor能降低升高的LDL胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B浓度，升高HDL胆固醇浓度。
以往，非诺贝特普通片必须与食物一起服用，以使药物在体内获得最佳吸收效果。非诺贝特普通片与食物一起服用同不与食物一起服用，其体内药物吸收约相差35%。新制剂剂量规格为48和145 mg/片，获得相同疗效剂量却较50、160mg/片的普通片小。它可不与食品一起服用，方便了患者用药。
, http://www.100md.com
3.5 扩大适应证
2007年1月底，美国FDA批准了德国拜耳-先灵制药公司的复方屈螺酮/炔雌醇片3mg/0.02 mg(商品名：Yaz)一新适应证，即用于治疗避孕妇女的中度寻常痤疮。本品是首个和唯一被FDA批准有3种不同适应证的口服避孕药。2006年3月，FDA批准Yaz作为口服避孕药；同年10月又批准其治疗避孕妇女的经前焦虑症。Yaz能在统计学上和临床疗效上显著改善经前应激性、焦虑、肿胀和食欲增加等严重影响妇女生活、工作和交际的症状。
3.6 调整处方辅料，提高制剂质量
3.6.1 利用碳酸氢钠代替肠溶包衣
桑塔鲁斯(Santarus)公司的速释复方质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20 mg/1 100 mg、40 mg/1 100 mg胶囊(商品名：Zegerid)和复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁20 mg/600 mg/700 mg和40 mg/600 mg/700 mg咀嚼片(商品名：Zegerid Chewable Tablets)，用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，可作为内窥镜确诊的反流性食管炎和良性胃溃疡的短期治疗(4～8 wk)和维持治疗用药。以往上市的奥美拉唑均是缓释制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受胃酸破坏，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用。Zegerid系列产品(干混悬剂、胶囊和咀嚼片)与奥美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。
, http://www.100md.com
3.6.2 采用纳米粒技术革除不良反应严重的溶媒
白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(商品名：Abraxane)，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌，其获准上市标志着可采用美国生物科学(American BioScience)公司的专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类的“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含不良反应严重的溶媒。
由于本品采用纳米粒技术，故可以普通静脉插管且高出50%的剂量在30 min内将紫杉醇释至体内。采用Cremophor-EL为溶媒的紫杉醇普通注射剂Taxol使用前需使用甾体激素和抗组胺药进行预防治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3 h。
3.7 制成复方制剂
3.7.1 复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片, 百拇医药(黄胜炎)