头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况(3)
ceftaroline fosamil是由美国Forest Laboratories公司开发的新型注射用头孢菌素类药物，也是通过与青霉素结合蛋白PBP 2a的结合而起作用。研究表明，该药对G+菌、包括常见耐药菌如MRSA等具有优良的杀菌活性，对G-菌的活性与其它头孢菌素类药物相似；体内符合两室药代动力学模型，并具有药动学参数可预测性强等特点[10]。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实，ceftaroline fosamil治疗cSSSI和社区获得性肺炎的疗效与金标准药物疗效相当，不良反应发生率较低，安全性与其它已上市头孢菌素类药物相似[11, 12]。该药已于2010年10月获得美国FDA批准，商品名为Teflaro，用于MRSA等引起的****获得性肺炎和急性细菌性皮肤及皮肤组织感染。需要指出的是，该药对ESBLs和AmpC酶不稳定，对一些肠杆菌的青霉素酶也敏感，但这些都可通过与克拉维酸或其它β-内酰胺酶抑制剂联合使用得以解决[13, 14]。
3开发方向
头孢菌素类药物自诞生以来在控制各类细菌感染中起了重要作用，但不合理应用现象也较普遍。头孢菌素类药物的不合理应用会主要产生两大问题：一是病原菌的改变；二是产ESBLs菌的耐药菌增多。病原菌的改变主要表现为：G-菌感染、特别是肠杆菌科和葡萄糖非发酵菌(铜绿假单胞菌、不动杆菌和产碱杆菌等)感染比例增加；耐药葡萄球菌(如MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)增多；真菌感染比例增加。耐药性问题主要表现在细菌耐药性加重、尤其是产ESBLs和产氨基糖苷类药物钝化酶的菌株增多。由于目前头孢菌素类药物开发处于低谷或瓶颈中，故谨慎、合理地应用现有头孢菌素类药物以维持其现存疗效显得非常重要。因此，临床上要严格掌握适应证，合理应用头孢菌素类药物。
, 百拇医药
近10年来，头孢菌素类药物的发展速度明显减缓。面对临床上渐趋常见的细菌耐药性问题，研究者们正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢菌素类药物。近年来，头孢菌素类药物的开发方向主要集中在以下4个方面：1)研究寻找提高抗G+、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性、尤其是对MRSA有效的新一代头孢菌素类药物；2)对活性高的化合物进行修饰，制成前药，改善药动学性质；3)研究开发具有抗G+菌和G-菌双重作用的头孢菌素类药物；4)开发头孢菌素类药物与β-内酰胺酶抑制剂的新型复合制剂。随着药物化学、药理学等相关学科的发展以及人们对药物的化学结构、抗菌机制、耐药性和药物毒性的深入研究，相信会有更多优良的新型头孢菌素类药物品种不断上市[1]。
参考文献
[1]于海军. β-内酰胺类抗生素作用机制及头孢菌素发展[J].石家庄职业技术学院学报，2009，21(2)：12-16.
[2]王进，刘新民，张慧琳. 口服头孢菌素的研究及临床应用进展[J].国外医药抗生素分册，2004，25(1)：1-5.
, http://www.100md.com
[3]程志刚，王荣先. 口服头孢菌素研究进展[J].天津药学，2003，15(6)：52-56.
[4]傅德才，狄蕊，李彬. 头孢菌素类抗生素的研究进展[J].河北师范大学学报(自然科学版)，2006，30(6)：693-697.
[5]Gerd A，Johannes L. Antibacterial cephalosporins[P].US2003/0191105A1，2003-10-09.
[6]Tomasz W，Glinka G. Cephalosporin antibiotics and prodrugs thereof[P].US6599893B2，2003-07-29.
[7]Welte T，Pletz MW. Antimicrobial treatment of nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia：Current and future options[J].Int J Antimicrob Agents，2010，36(5)：391-400.
, http://www.100md.com
[8]Noel GJ，Bush K，Baqchi P，et al. A randomized，double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections[J].Clin Infect Dis，2008，46(5)：656-658.
[9]Schmitt-Hoffmann A，Nyman L，Roos B，et al. Multiple-dose pharmacokinetics and safety of a novel broad spectrum cephalosporin (BAL5788) in healthy volunteers[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48(7)：2576-2580.
, 百拇医药
[10]Parish D，Scheinfeld N. Ceftaroline fosamil，a cephalosporin derivative for the potential treatment of MRSA infection[J].Curr Opin Invest Drugs，2008，9(2)：201-209.
[11]Talbot GH，Thye D，Das A，et al. Phase 2 study of ceftaroline versus standard therapy in treatment of complicated skin and skin structure infections[J].Antimicrob Agents Chemother，2007，51(10)：3612-3616.
[12]Sader HS，Fritsche TR，Jones RN. Antimicrobial activities of ceftaroline and ME1036 tested against clinical strains of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Antimicrob Agents Chemother，2008，52(3)：1153-1155.
, http://www.100md.com
[13]Mushtaq S，Warner M，Ge Y，et al. In vitro activity of ceftaroline (PPI-0903M，T-91825) against bacteria with defined resistance mechanisms and phenotypes[J].J Antimicrob Chemother，2007，60(2)：300-311.
[14]Mushtaq S，Warner M，Williams G, et al. Activity of chequerboard combinations of ceftaroline and NXL104 versus β-lactamase-producing Enterobacteriaceae[J].J Antimicrob Chemother，2010，65(7)：1428-1432.
(收稿日期：2011-01-28), 百拇医药(孟现民 董平 姜旻 张永信)
3开发方向
头孢菌素类药物自诞生以来在控制各类细菌感染中起了重要作用，但不合理应用现象也较普遍。头孢菌素类药物的不合理应用会主要产生两大问题：一是病原菌的改变；二是产ESBLs菌的耐药菌增多。病原菌的改变主要表现为：G-菌感染、特别是肠杆菌科和葡萄糖非发酵菌(铜绿假单胞菌、不动杆菌和产碱杆菌等)感染比例增加；耐药葡萄球菌(如MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)增多；真菌感染比例增加。耐药性问题主要表现在细菌耐药性加重、尤其是产ESBLs和产氨基糖苷类药物钝化酶的菌株增多。由于目前头孢菌素类药物开发处于低谷或瓶颈中，故谨慎、合理地应用现有头孢菌素类药物以维持其现存疗效显得非常重要。因此，临床上要严格掌握适应证，合理应用头孢菌素类药物。
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近10年来，头孢菌素类药物的发展速度明显减缓。面对临床上渐趋常见的细菌耐药性问题，研究者们正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢菌素类药物。近年来，头孢菌素类药物的开发方向主要集中在以下4个方面：1)研究寻找提高抗G+、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性、尤其是对MRSA有效的新一代头孢菌素类药物；2)对活性高的化合物进行修饰，制成前药，改善药动学性质；3)研究开发具有抗G+菌和G-菌双重作用的头孢菌素类药物；4)开发头孢菌素类药物与β-内酰胺酶抑制剂的新型复合制剂。随着药物化学、药理学等相关学科的发展以及人们对药物的化学结构、抗菌机制、耐药性和药物毒性的深入研究，相信会有更多优良的新型头孢菌素类药物品种不断上市[1]。
参考文献
[1]于海军. β-内酰胺类抗生素作用机制及头孢菌素发展[J].石家庄职业技术学院学报，2009，21(2)：12-16.
[2]王进，刘新民，张慧琳. 口服头孢菌素的研究及临床应用进展[J].国外医药抗生素分册，2004，25(1)：1-5.
, http://www.100md.com
[3]程志刚，王荣先. 口服头孢菌素研究进展[J].天津药学，2003，15(6)：52-56.
[4]傅德才，狄蕊，李彬. 头孢菌素类抗生素的研究进展[J].河北师范大学学报(自然科学版)，2006，30(6)：693-697.
[5]Gerd A，Johannes L. Antibacterial cephalosporins[P].US2003/0191105A1，2003-10-09.
[6]Tomasz W，Glinka G. Cephalosporin antibiotics and prodrugs thereof[P].US6599893B2，2003-07-29.
[7]Welte T，Pletz MW. Antimicrobial treatment of nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia：Current and future options[J].Int J Antimicrob Agents，2010，36(5)：391-400.
, http://www.100md.com
[8]Noel GJ，Bush K，Baqchi P，et al. A randomized，double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections[J].Clin Infect Dis，2008，46(5)：656-658.
[9]Schmitt-Hoffmann A，Nyman L，Roos B，et al. Multiple-dose pharmacokinetics and safety of a novel broad spectrum cephalosporin (BAL5788) in healthy volunteers[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48(7)：2576-2580.
, 百拇医药
[10]Parish D，Scheinfeld N. Ceftaroline fosamil，a cephalosporin derivative for the potential treatment of MRSA infection[J].Curr Opin Invest Drugs，2008，9(2)：201-209.
[11]Talbot GH，Thye D，Das A，et al. Phase 2 study of ceftaroline versus standard therapy in treatment of complicated skin and skin structure infections[J].Antimicrob Agents Chemother，2007，51(10)：3612-3616.
[12]Sader HS，Fritsche TR，Jones RN. Antimicrobial activities of ceftaroline and ME1036 tested against clinical strains of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Antimicrob Agents Chemother，2008，52(3)：1153-1155.
, http://www.100md.com
[13]Mushtaq S，Warner M，Ge Y，et al. In vitro activity of ceftaroline (PPI-0903M，T-91825) against bacteria with defined resistance mechanisms and phenotypes[J].J Antimicrob Chemother，2007，60(2)：300-311.
[14]Mushtaq S，Warner M，Williams G, et al. Activity of chequerboard combinations of ceftaroline and NXL104 versus β-lactamase-producing Enterobacteriaceae[J].J Antimicrob Chemother，2010，65(7)：1428-1432.
(收稿日期：2011-01-28), 百拇医药(孟现民 董平 姜旻 张永信)