银杏叶制剂与化学药品的不良相互作用(2)
4)与尼卡地平的相互作用——
实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂(0.5%、共4周)明显减弱口服尼卡地平(30 mg/kg)和静脉注射尼卡地平(30 mg/kg)的降压作用。重复实验结果显示，银杏叶制剂(0.5%、共2周)使口服尼卡地平(30 mg/kg)的最高血药浓度和AUC降低约65%。
5)与氟哌啶醇的相互作用——
临床研究：给43名精神分裂症病人每日服用银杏叶制剂360 mg和氟哌啶醇250 mg/kg，12周后病人的阳性症状得到改善，无任何不良事件报道。
实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂(80 mg/kg、共5 d)，第1和第5日再给服氟哌啶醇2 mg/kg，大鼠出现明显的锥体外系不良反应。
6)与苯巴比妥的相互作用——
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实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂(0.5%、共2周)，苯巴比妥(90 mg/kg)的最高血药浓度降低约35%、AUC降低约18%，但苯巴比妥诱导的睡眠时间却由约8 h减为约3 h。
7)与普萘洛尔的相互作用——
实验室研究：预先给大鼠服用银杏叶制剂100 mg/kg共10 d，普萘洛尔(10 mg/kg)的最高血药浓度和AUC分别降低约40%和45%，普萘洛尔的代谢产物(N-去异丙基普萘洛尔)血药浓度和AUC分别增加约70%和55%；银杏叶制剂10 mg/kg则无此作用。
8)与洛匹那韦/利托那韦的相互作用——
临床研究：给14名健康受试者服用洛匹那韦/利托那韦400 mg/100 mg、bid，2周后加服银杏叶制剂120 mg、bid共2周，对洛匹那韦/利托那韦的药动学无明显影响。
, 百拇医药
9)与奥美拉唑的相互作用——
临床研究：给18名健康受试者服用奥美拉唑40 mg，然后每日服用银杏叶制剂140 mg、bid共12 d，再服用奥美拉唑40 mg。受试者被分成三组：CYP 2C19快代谢组(6名)、CYP 2C19混合代谢组(5名)和CYP 2C19慢代谢组(7名)，结果奥美拉唑的AUC分别减少42%、27%和40%，无活性代谢物(羟化奥美拉唑)的血药浓度则分别增加38%、100%和232%且肾清除率也减少，提示银杏叶制剂通过诱导CYP 2C19加速奥美拉唑的代谢，对其它质子泵抑制剂可能也有类似作用。
10)与利培酮的相互作用——
病例报道：1名26岁患有妄想型精神分裂症病人在过去3年每日服用利培酮3 mg，因偶发耳鸣开始日服银杏叶制剂160 mg，2周后出现阴茎异常勃起(持续达4 h)。治疗并停用利培酮和银杏叶制剂；恢复服用利培酮后，6个月后随访未再出现阴茎异常勃起。
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11)与茶碱的相互作用——
实验室研究：给大鼠每日服用银杏叶制剂100 mg/kg共5 d、第6日服用茶碱10 mg/kg，茶碱的血药浓度和AUC分别降低约20%和40%，清除率则增加70%；银杏叶制剂10 mg/kg使茶碱清除率增加30%。银杏叶制剂对静脉注射用茶碱(10 mg/kg)也有类似作用。
12)与甲苯磺丁脲的相互作用——
临床研究：给健康受试者服用银杏叶制剂120 mg、bid共7 d，对甲苯磺丁脲的尿代谢率无影响。给10名健康受试者每日服用银杏叶制剂360 mg共28 d，甲苯磺丁脲(125 mg)的AUC降低约16%(其它药动学参数没有明显变化)，降糖作用降低14%。
13)与曲唑酮的相互作用——
病例报道：1名80岁的老年女性患有老年痴呆症，服用曲唑酮(20 mg、bid)和银杏叶制剂，数日后出现昏睡，静脉注射氟马西尼1 mg后苏醒。
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14)与华法林的相互作用——
临床研究：对21名服用华法林病人作随机、交叉研究，给予银杏叶制剂100 mg、bid共4周，华法林的国际标准化比值(INR)没有改变。给健康受试者服用银杏叶制剂2片、tid共2周，其中在第7日给予单剂量华法林，华法林的药动学和INR未受影响。对21名服用华法林和银杏叶制剂的临床病例进行回顾性分析，华法林的INR也无变化。
实验室研究：动物研究显示，银杏叶制剂使华法林的AUC降低23.4%，凝血酶原时间也缩短，提示银杏叶制剂可能降低华法林的作用。
病例报道：1名老年女性在服用银杏叶制剂2个月内出现颅内出血，其凝血酶原时间为16.9 s、部分促凝血酶原时间为35.5 s。该病人已服用华法林5年无异常，怀疑是银杏叶制剂引发的出血。
15)与阿米卡星的相互作用——
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实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂100 mg/kg共20 d，其中在最初14 d同时给大鼠服用阿米卡星600 mg/kg，阿米卡星的耳毒性出现更早且更严重。
16)与他林洛尔的相互作用——
临床研究：给10名健康受试者服用他林洛尔10 mg，服法分为单独服用、与银杏叶制剂120 mg同服和在服用银杏叶制剂(120 mg、tid)14 d后服用3种。结果发现，单剂量银杏叶制剂对他林洛尔的药动学无影响，而多剂量银杏叶制剂使他林洛尔的AUC和最高血药浓度分别增加22%和36%，消除半衰期未变。研究组又对12名健康受试者进行了同样试验，发现多剂量银杏叶制剂使他林洛尔的AUC和最高血药浓度分别增加25%和33%。
2.4 Ⅴ级相互作用
临床研究表明，银杏叶制剂与咖啡因、氯唑沙宗、右美沙芬、地高辛、多奈派齐或非索非那定等无相互作用。
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3 结语
常用银杏叶制剂为片剂、胶囊剂和滴丸剂，含有黄酮醇苷和萜类内酯等多种活性成分，与化学药品相互作用的原因十分复杂。对此，国外已进行了大量研究，但有些仅属个案报道，也有些还停留在动物试验阶段。这些研究结果提示，银杏叶制剂与许多化学药品之间确实存在不良相互作用、甚至可能对人体造成伤害。由于临床多药合用的现象十分普遍，有时想不合用也难，故如何规避银杏叶制剂与化学药品合并使用产生不良相互作用还需临床医生和药师共同努力。
参考文献
[1] 孟现民. 银杏叶制剂临床应用回顾与评价[J]. 上海医药, 2010, 31(8): 344-346.
[2] 于清萍, 宁营. 银杏叶提取物的研究进展及市场概况[J]. 上海医药, 2010, 31(8): 342-344.
, 百拇医药
[3] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press, 2009: 1-2.
[4] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press, 2009: 209-218.
[5] Baxter K. Stockley’s Drug Interactions [EB/OL]. [2011-06-23]. http://www.medicinescomplete.com/mc/stockley/current/x10-4848.htm?q=ginkgo&t=interactions&ss=interactions&p=3#_hit.
(收稿日期：2011-08-24), 百拇医药(陈志东 张勤)
实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂(0.5%、共4周)明显减弱口服尼卡地平(30 mg/kg)和静脉注射尼卡地平(30 mg/kg)的降压作用。重复实验结果显示，银杏叶制剂(0.5%、共2周)使口服尼卡地平(30 mg/kg)的最高血药浓度和AUC降低约65%。
5)与氟哌啶醇的相互作用——
临床研究：给43名精神分裂症病人每日服用银杏叶制剂360 mg和氟哌啶醇250 mg/kg，12周后病人的阳性症状得到改善，无任何不良事件报道。
实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂(80 mg/kg、共5 d)，第1和第5日再给服氟哌啶醇2 mg/kg，大鼠出现明显的锥体外系不良反应。
6)与苯巴比妥的相互作用——
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实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂(0.5%、共2周)，苯巴比妥(90 mg/kg)的最高血药浓度降低约35%、AUC降低约18%，但苯巴比妥诱导的睡眠时间却由约8 h减为约3 h。
7)与普萘洛尔的相互作用——
实验室研究：预先给大鼠服用银杏叶制剂100 mg/kg共10 d，普萘洛尔(10 mg/kg)的最高血药浓度和AUC分别降低约40%和45%，普萘洛尔的代谢产物(N-去异丙基普萘洛尔)血药浓度和AUC分别增加约70%和55%；银杏叶制剂10 mg/kg则无此作用。
8)与洛匹那韦/利托那韦的相互作用——
临床研究：给14名健康受试者服用洛匹那韦/利托那韦400 mg/100 mg、bid，2周后加服银杏叶制剂120 mg、bid共2周，对洛匹那韦/利托那韦的药动学无明显影响。
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9)与奥美拉唑的相互作用——
临床研究：给18名健康受试者服用奥美拉唑40 mg，然后每日服用银杏叶制剂140 mg、bid共12 d，再服用奥美拉唑40 mg。受试者被分成三组：CYP 2C19快代谢组(6名)、CYP 2C19混合代谢组(5名)和CYP 2C19慢代谢组(7名)，结果奥美拉唑的AUC分别减少42%、27%和40%，无活性代谢物(羟化奥美拉唑)的血药浓度则分别增加38%、100%和232%且肾清除率也减少，提示银杏叶制剂通过诱导CYP 2C19加速奥美拉唑的代谢，对其它质子泵抑制剂可能也有类似作用。
10)与利培酮的相互作用——
病例报道：1名26岁患有妄想型精神分裂症病人在过去3年每日服用利培酮3 mg，因偶发耳鸣开始日服银杏叶制剂160 mg，2周后出现阴茎异常勃起(持续达4 h)。治疗并停用利培酮和银杏叶制剂；恢复服用利培酮后，6个月后随访未再出现阴茎异常勃起。
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11)与茶碱的相互作用——
实验室研究：给大鼠每日服用银杏叶制剂100 mg/kg共5 d、第6日服用茶碱10 mg/kg，茶碱的血药浓度和AUC分别降低约20%和40%，清除率则增加70%；银杏叶制剂10 mg/kg使茶碱清除率增加30%。银杏叶制剂对静脉注射用茶碱(10 mg/kg)也有类似作用。
12)与甲苯磺丁脲的相互作用——
临床研究：给健康受试者服用银杏叶制剂120 mg、bid共7 d，对甲苯磺丁脲的尿代谢率无影响。给10名健康受试者每日服用银杏叶制剂360 mg共28 d，甲苯磺丁脲(125 mg)的AUC降低约16%(其它药动学参数没有明显变化)，降糖作用降低14%。
13)与曲唑酮的相互作用——
病例报道：1名80岁的老年女性患有老年痴呆症，服用曲唑酮(20 mg、bid)和银杏叶制剂，数日后出现昏睡，静脉注射氟马西尼1 mg后苏醒。
, 百拇医药
14)与华法林的相互作用——
临床研究：对21名服用华法林病人作随机、交叉研究，给予银杏叶制剂100 mg、bid共4周，华法林的国际标准化比值(INR)没有改变。给健康受试者服用银杏叶制剂2片、tid共2周，其中在第7日给予单剂量华法林，华法林的药动学和INR未受影响。对21名服用华法林和银杏叶制剂的临床病例进行回顾性分析，华法林的INR也无变化。
实验室研究：动物研究显示，银杏叶制剂使华法林的AUC降低23.4%，凝血酶原时间也缩短，提示银杏叶制剂可能降低华法林的作用。
病例报道：1名老年女性在服用银杏叶制剂2个月内出现颅内出血，其凝血酶原时间为16.9 s、部分促凝血酶原时间为35.5 s。该病人已服用华法林5年无异常，怀疑是银杏叶制剂引发的出血。
15)与阿米卡星的相互作用——
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实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂100 mg/kg共20 d，其中在最初14 d同时给大鼠服用阿米卡星600 mg/kg，阿米卡星的耳毒性出现更早且更严重。
16)与他林洛尔的相互作用——
临床研究：给10名健康受试者服用他林洛尔10 mg，服法分为单独服用、与银杏叶制剂120 mg同服和在服用银杏叶制剂(120 mg、tid)14 d后服用3种。结果发现，单剂量银杏叶制剂对他林洛尔的药动学无影响，而多剂量银杏叶制剂使他林洛尔的AUC和最高血药浓度分别增加22%和36%，消除半衰期未变。研究组又对12名健康受试者进行了同样试验，发现多剂量银杏叶制剂使他林洛尔的AUC和最高血药浓度分别增加25%和33%。
2.4 Ⅴ级相互作用
临床研究表明，银杏叶制剂与咖啡因、氯唑沙宗、右美沙芬、地高辛、多奈派齐或非索非那定等无相互作用。
, http://www.100md.com
3 结语
常用银杏叶制剂为片剂、胶囊剂和滴丸剂，含有黄酮醇苷和萜类内酯等多种活性成分，与化学药品相互作用的原因十分复杂。对此，国外已进行了大量研究，但有些仅属个案报道，也有些还停留在动物试验阶段。这些研究结果提示，银杏叶制剂与许多化学药品之间确实存在不良相互作用、甚至可能对人体造成伤害。由于临床多药合用的现象十分普遍，有时想不合用也难，故如何规避银杏叶制剂与化学药品合并使用产生不良相互作用还需临床医生和药师共同努力。
参考文献
[1] 孟现民. 银杏叶制剂临床应用回顾与评价[J]. 上海医药, 2010, 31(8): 344-346.
[2] 于清萍, 宁营. 银杏叶提取物的研究进展及市场概况[J]. 上海医药, 2010, 31(8): 342-344.
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[4] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press, 2009: 209-218.
[5] Baxter K. Stockley’s Drug Interactions [EB/OL]. [2011-06-23]. http://www.medicinescomplete.com/mc/stockley/current/x10-4848.htm?q=ginkgo&t=interactions&ss=interactions&p=3#_hit.
(收稿日期：2011-08-24), 百拇医药(陈志东 张勤)