孙立春 COY David H

    (美国杜兰大学医学院多肽药物研发中心 New Orleans, LA 70112-2699)

    1 多肽药物的特点

    多肽一般是指一种所含氨基酸数量在50到100以内的小分子蛋白。与小分子化合物类相比，多肽为大分子，而与大分子蛋白或抗体相比，多肽仍是小分子。多肽易于合成改造和优化组合，能很快确定其药用价值。由于本身的特性，多肽从临床试验到FDA批准所需时间也比小分子药物时间短很多(大约平均为10年)。而多肽通过临床试验的机率比小分子化合物要高两倍[1-3]。多肽的特定优点使其在药物开发中表现出特定的优势和拥有临床应用价值。

    更具体而言，与小分子化合物相比，多肽半衰期一般很短，不稳定，在体内容易被快速降解，多肽制剂需要低温保存，但是，通过改造修饰或者与其他材料组成稳定的复合物，可提高稳定性。相对大分子蛋白或抗体类，多肽在常温下却更稳定，用量更少，单位活性也更高。与大分子蛋白相比，多肽化学合成技术成熟，多肽容易与杂质或副产品分离，纯度高[3-7]。而重组蛋白的质量、纯度和产量都难以保证。重组蛋白也不能引入非天然氨基酸，不能在末端酰胺化，同时生产周期长，成本高。多肽一般比蛋白抗体类药物成本低，但比很多小分子药物的合成成本高。长链多肽的合成成本会更高，一个分子量为5 000道尔顿的多肽比一个分子量为500道尔顿的小分子化合物的合成成本要高10倍。但是随着科技进步，设备更新和工艺改善，小分子多肽的合成成本和商业成本已经大幅度下降，更加适合于临床应用和市场开拓。有些仅含有几个氨基酸的小肽比有些复杂小分子的合成成本低。

    多肽最大的问题是不能口服，主要是因为易被降解和难穿越肠黏膜[4,6,8-9]。但是，有各种可替代的其他给药途经如皮下注射，鼻腔喷射。有些多肽药物比小分子药物用药量更少，选择性更强，特异性更好，作用效果更好，副作用更小。许多小分子化合物在人体特定器官聚集，大分子蛋白或抗体会被网状内皮系统(reticuloendothelial system)和肝脏非特异性吸收，不可避免地导致不同程度的副作用，有的会很严重。多肽一般没有副作用或者副作用很小，主要是小分子多肽降解后的产物为氨基酸，一般不会在特定器官组织中累积，容易通过肝和肾从体内很快被清除掉，因而，几乎没有异物代谢引起的毒理学问题。但是有些会因用量过大等原因而产生副作用或者因注射导致注射部位的炎症或其他反应。而且，小分子多肽一般没有免疫原性，不会导致机体产生严重的免疫反应。但是有些多肽正是因为其免疫原性，可以诱导机体产生强烈的免疫反应 ......