CLL細胞BTK中的C481S结构的改变以及BTK信号传导通路中的重要组分PLCγ2基因位点R665W和L845F的突变会导致CLL细胞对伊布替尼耐药：C481S结构的改变会降低BTK对伊布替尼的亲和性，PLCγ2基因的突变则会导致BTK信号传导通路下游自行激活[27]。研究发现，使用B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂唯奈托克(venetoclax)可克服CLL患者因PLCγ2基因突变引起的对伊布替尼的耐药性[28]，使用细胞周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂可提高MCL细胞对伊布替尼的敏感性[29]。

    5 伊布替尼治疗的不良反应及第二代BTK抑制剂的研发

    伊布替尼治疗的不良反应程度多为轻到中度，但其某些严重不良反应亦可导致治疗中断[30]。接受伊布替尼治疗，约50%患者会出现感染症状，其中20%为机会性致病菌感染性肺炎[31]；约3%患者发生较严重的出血事件[32]；超过16%患者发生心房纤颤[33] ......