1概述

    拉莫三嗪在美国食品药品监督管理局(FDA)基于不良反应登记系统(FAERS)的统计报告中定义为窄治疗指数(NTI)药物，并符合窄治疗指数药物(NTIDs)的特性[1]。医学文献中确定的拉莫三嗪治疗指数的范围为从狭窄到高出狭窄范围的10倍数值(1.3～20)[2]，另有其他国外文文献报道拉莫三嗪属于NTIDs[3-4]。

    拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药物，2005年在国内上市，主要用于12岁以上青少年、成人局灶性和全面性癫痫发作的单药治疗或2岁以上儿童的添加治疗，还可作为情感稳定剂治疗双相情感障碍[5]。拉莫三嗪既为我国医保用药，又被列入国家基本药物目录，是国内外指南一致推荐的抗癫痫药[6-9]。2013年国际抗癫痫联盟(ILAE)，2015年苏格兰校际指南网格(SIGN)，2018年英国国家健康和保健医学研究所(NICE)，中国《临床诊疗指南：癫痫病分册(2015修订版)》均推荐拉莫三嗪用于癫痫的治疗[6-9]。

    2安全用药提示

    2.1替换使用

    拉莫三嗪仿制药替换原研药可能带来突发性癫痫发作增加、毒性和血药浓度增加、不良反应出现等潜在问题[10]。一项病例系列分析发现，在药剂师提供的14例不良反应报告中，有11例(79%)癫痫发作失控，其中换用拉莫三嗪仿制药是最主要的原因[11]。2010年加拿大研究人员回顾已发表的拉莫三嗪仿制药使用前后的数据，发现用仿制药后不良反应发生率显著增加[12]。另一项来自加拿大的观察性研究发现，换用拉莫三嗪仿制药之后，与之相关的不良反应高达52%[13]。换用拉莫三嗪仿制药将导致每日平均剂量显著增加，消耗更多其他药物，消耗更多医疗资源，增加总体医疗花费[14-15]。

    在拉莫三嗪仿制药等效问题上，有其他国家药品监管部门针对拉莫三嗪仿制药等效问题建议在源头上增加管控标准。2004年，丹麦国家药品管理局同意将抗癫痫仿制药(主要是拉莫三嗪)的90%CI生物等效性限度从传统的80%～125%限定为90%～111%，以提高仿制药标准，保证公众用药安全[16]。

    拉莫三嗪仿制药替换出现的安全问题同样引起了新西兰卫生监管机构的重视 ......