欧洲药品管理局人用医药产品委员会(2017年7月更新)

    (吴宇佳 译 陈菡菁 校 李雪宁 审校)

    (续前)

    7 FIH和早期CT的剂量选择

    7.1 一般考虑

    谨慎地选择IMP给药剂量对于保护参加FIH和早期CT的受试者至关重要。应特别注意估计在人体中初始剂量给药下预期达到的暴露量，以及随后剂量递增至预定的最大预期暴露量。相比于动物和人之间的相对剂量水平，比较人类给药后的预期暴露量与早期动物试验或人体试验中观测到某些作用时的暴露量，更加有意义。

    在计算起始剂量、剂量递增步幅和最大暴露量时，应考虑所有可获得的非临床研究结果(PD、PK、TK和毒理学特性、剂量或暴露量-效应关系等)。此外，还须考虑试验期间来自先前的队列或个体的CT数据(例如PK、PD和不良反应的报告，参考第8.2.7部分)。具有类似作用方式的药物的非临床和临床经验也是有帮助的。

    方案中应说明并概述CT中的起始剂量、最大暴露量以及剂量递增步幅。还应详细描述基于新产生的CT数据而调整计划剂量递增步幅的决策标准。偏离预先指定的剂量递增方案和决策的标准将须要提交(一个或多个)方案实质性变更。如果剂量递增已经达到预定的最大暴露量，并且申办方对可用数据的全面分析得出有必要进一步谨慎地增加剂量的结论，那么也需要递交方案实质性变更。

    方案中应包括有关如何确定剂量和暴露水平所使用的计算和方法，包括建模方法(例如PK/PD和基于生理的药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic,PBPK)，并应在IB中进行总结。

    对于探索性CT的起始剂量和最大剂量(暴露量)，请参考ICH指导原则M3(R2)指南。如果已经按照ICH指导原则M3(R2)的规定在小剂量(microdose)下对人进行了IMP给药 ......