朱阳 姚长亮 夏广兵

    (上海医药集团股份有限公司中央研究院 上海 201203)

    DM1 是 N2′-去乙酰基 -N2′-(3-巯基 -1-氧代丙基)美登素的英文简称。DM1是一种能够抑制细胞分裂的微管蛋白抑制剂，其与曲妥珠单抗通过偶联方式形成靶向抗肿瘤药物T-DM1[1]，后者的商品名为Kadcyla，2013年2月获得美国FDA批准，用于治疗人表皮生长因子受体-2阳性的晚期乳腺癌患者。

    在DM1的制备过程[2-4]中，会产生一种DM1聚合物“聚合物1”(图1)。聚合物1是DM1制备过程中产生的杂质，故须在DM1成品中予以严格控制。制备聚合物1并进行相关研究，对于选择合适方法有效控制甚至去除此杂质，进而提高DM1乃至T-DM1的质量具有重要的意义。

    图1 DM1(左)和聚合物1(右)的化学结构

    有文献[2]报告了聚合物1的制备方法：将DM1溶于由磷酸缓冲液和乙醇组成的混合液中，在2, 2'-二硫二吡啶存在的条件下使DM1发生脱氢聚合生成聚合物1，最后通过浓缩、萃取、洗涤、减压蒸馏等，残余物再用色谱柱分离制得纯聚合物1。我们按文献操作，发现收率非常低，制备困难。对此，我们通过大量实验摸索，发现DM1在1, 3-二甲基-2-咪唑啉酮(1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone, DMI)或N, N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide, DMF)等有机溶剂中很容易发生二聚化而生成聚合物1。利用该法制备聚合物1，操作简便且易获得高纯度的聚合物1，经检索未见有相似研究报告。

    1 仪器与试剂

    1.1 仪器

    Bruker Ascend 400 MHz核磁共振波谱仪(nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)(内标：四甲基硅烷)；Agilent 1260高效液相色谱仪(high performance liquid chromatography, HPLC)等 ......