王瑞平

    (上海市皮肤病医院临床研究与创新转化中心 上海 200443)

    临床试验研究的首要环节是撰写一份规范临床研究 计划方案，用于明确整个研究的目的、指导临床试验的规范开展。临床研究方案的设计需满足临床诊疗需求，其规范性需遵从统计学要求，同时需要具有丰富临床经验的临床医生、流行病学家、统计师等共同参与，是一项科学、严谨的工作。根据随机对照试验报告统一标准(CONSORT)声明、PICO原则和我国《药物临床研究质量管理规范》，试验方案通常包括基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、实施计划等内容。本文重点介绍临床研究方案设计中须注意的统计学要素问题。

    1 临床研究的设计类型

    临床试验设计类型的选择至关重要，研究者应根据研究目的和研究条件的不同，选择合适的临床研究设计类型。最常见的研究设计包括平行设计、交叉设计、析因设计和成组序贯设计。

    1)平行设计：是指根据研究目的为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可设置多个剂量组，研究者将受试者随机地分配到试验的各组，各组同时进行、平行推进。

    2)交叉设计：是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，它可以较好地控制个体间的差异，以减少受试者人数。最简单的交叉设计是2×2交叉设计，指将每个受试者随机分配到2种不同的试验顺序组中，AB或BA两种治疗顺序组。其中，AB顺序组的受试者在第一阶段接受A处理，在第二阶段接受B处理；而BA顺序组与AB顺序组相反，而在2种处理之间要设置洗脱期以消除其延滞效应。

    3)析因设计：是一种多因素的交叉分组试验设计，通过不同的组合，对2个或多个处理同时进行评价。它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可以检验各因素之间的交互作用。最简单的析因设计是2×2析因设计，有因素A和因素B这2个处理因素，每个处理因素设为“有”和“无”2个水平，此时，两因素各水平组合后即有4组：A0B0、A1B0、A0B1和A1B1。析因分析临床研究中可将受试者随机分配到这4组。在很多情况下，该设计主要是为了检验A和B的交互作用，或用于探索2种药物不同剂量的适当组合，以评估由2种药物组合成的复方药的治疗效果。

    4)成组序贯设计：是指每一批受试者完成试验后，及时揭盲对主要指标进行分析，一旦可以做出结论即提前有效/无效停止试验。成组序贯设计包含成组和序贯2个要素，成组是指每个分析阶段试验组与对照组的病例数比例与总样本中的比例相同，序贯是指把整个试验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数可以相等也可以不等。成组序贯设计常用于有期中分析的临床研究中 ......