何军芳

    (上海旭东海普药业有限公司 上海 201206)

    阻断T细胞免疫检查点通路是肿瘤治疗策略之一，但现仅小部分患者能自此类免疫治疗中获益，相关药物主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)和程序性细胞死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制剂等。抑制性免疫检查点CTLA-4和PD-1除了调控急慢性炎性反应、抗肿瘤等免疫反应之外，还与机体免疫耐受相关，在保护机体免受自身免疫反应方面起着重要作用。因此，使用免疫检查点抑制剂治疗会导致发生不同程度的免疫相关不良事件。为使更多肿瘤患者从免疫治疗中获益，改善患者预后，国内外开展了大量的免疫检查点阻断相关的转化医学研究。本文以抗肿瘤免疫反应相关的代表性免疫细胞为例，包括树突状细胞、耗竭CD8+T细胞(exhausted CD8+T cells，Tex细胞)和调节性T细胞(regulatory T cells，Treg细胞)，概要介绍免疫检查点阻断相关的转化医学的研究进展。

    1 肿瘤调控树突状细胞抗原提呈以逃避免疫识别

    CD8+T细胞是特异性抗肿瘤免疫反应的主要功能性细胞，而树突状细胞在抗肿瘤T细胞免疫的启动和维持中起着核心作用，是体内抗原提呈能力最强的一类细胞。在抗肿瘤免疫反应过程中，树突状细胞首先摄取肿瘤抗原并通过人白细胞抗原Ⅰ(classⅠhuman leukocyte antigens，HLA-Ⅰ)交叉提呈以启动初始CD8+T细胞，启动后的CD8+T细胞对由HLA-Ⅰ直接提呈的肿瘤抗原进行免疫识别，进而杀伤肿瘤细胞[1]。

    肿瘤内的自然杀伤细胞通过分泌趋化因子CCL5和XCL1招募树突状细胞中的传统1型亚群(conventional type 1 dendritic cells，cDC1)进入肿瘤微环境[2]。cDC1摄取已死亡肿瘤细胞释放的特异性抗原后不断成熟，迁移至肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph node，TDLN)后对肿瘤抗原进行加工处理，然后加载至HLA-Ⅰ，交叉提呈于CD8+T细胞，同时上调共刺激分子CD80等表达并产生促炎细胞因子，充分启动初始T细胞[3]。

    自然杀伤细胞-cDC1轴与肿瘤患者的远期生存相关，而肿瘤源性前列腺素E2能减弱自然杀伤细胞的功能，使其趋化因子产生减少 ......