池王胄

    (上海天慈国际药业有限公司 上海 201315)

    吲哚胺2, 3-双加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxygenase,IDO)是近年来发现的恶性肿瘤治疗新靶点。IDO 参与调节T 细胞的反应，它通过降解色氨酸，阻断T 细胞的活化。T 细胞对色氨酸耗竭特别敏感，在色氨酸浓度较低时，T 细胞增殖就会静止在G1 期[1]。基于这种机制，在胎盘中表达的IDO 保护了胎儿免遭母体排斥[2]；而在肿瘤表达的IDO 介导了肿瘤的免疫逃逸[3]。抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞的IDO 均可通过抑制T 细胞增殖来诱导T 细胞对肿瘤抗原的免疫耐受[4]。

    2018 年4 月6 日，Incyte/ 默沙东公布了一项名为ECHO-301 的Ⅲ期临床试验数据[5]，IDO1 抑制剂epacadostat 联合抗PD-1 单克隆抗体帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗不可手术切除或转移性黑色素瘤，相比单独使用帕博利珠单抗未能明显改善无进展生存期而提前终止。之后Incyte 公司大大缩减了IDO 抑制剂的开发规模，关键性试验由Ⅲ期转为随机Ⅱ期，多个Ⅲ期临床试验相继暂停或中止，IDO 抑制剂的研发步入低谷。

    在此之前，基于几项临床前和早期的临床研究的积极结果，科学家对IDO抑制剂联用程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1, PD-1)或程序性细胞死亡受体配体-1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制剂曾抱有极大的信心。但是，当前针对IDO 抑制剂的研究并未完全停止，目前仍有多家机构在继续探索其作为联合免疫疗法的一个组成部分的潜力。通过前期对大量的具有不同结构骨架的化合物进行活性检测，本研究开发了一种新型的IDO1 抑制剂氟哌色胺酮(图1)。针对色胺酮的缺陷，在结构中引入氟，不仅改变了分子内部的电子密度分布，而且还能提高化合物的稳定性、脂溶性和渗透性。哌嗪基团可与IDO1 活性口袋形成多个氢键和离子键，提高药物的生物活性。盐酸盐则可以改善产物的溶解性和稳定性，且方便制剂。

    图1 氟哌色胺酮(TC-FPT)盐酸盐

    1 材料与方法

    1.1 试验材料

    1.1.1 细胞和动物 ......