粘附NK细胞：全球治疗试验纵横(2)
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2.2 A-NK抗肿瘤作用机制 A-NK作用机制还没有明确结论，可能存在多种机制：①与NK相似的穿孔素和颗粒酶介导的肿瘤溶解作用；②直接接触肿瘤细胞发挥杀伤作用。Felgar1992年提出，A-NK存在一种浆膜相关溶解因子(M-CTX)，通过使DNA断裂和胞膜大面积肿胀使靶细胞致死；③A-NK可以分泌多种细胞因子，如IL-2，IL-4，IL-10，IFNγ，TNFα等，可以破坏肿瘤微循环，激活机体免疫系统，也有人认为细胞因子介导肿瘤DNA断裂，引起肿瘤细胞缓慢凋亡。BlomWM观察到在杀伤过程中，靶细胞出现线粒体膜电位下降，大疱结构形成，磷脂酰丝氨酸外表达，染色质聚集和核碎裂的现象，一旦凋亡被阻止，只表现出相当有限的靶细胞坏死效应；④在A-NK和细胞因子刺激下，内源性其它的效应细胞(主要是中性粒和T细胞)和细胞毒分子渗出，引起肿瘤出血坏死[9]。德克萨斯大学研究表明CD16+， CD56+， CD3- NK 发挥最大的细胞毒功能，CD5+ 细胞亚群也参与其中[7]，A- NK也 提供了一种新的白血病治疗手段。
德国Koberda J表明， A-LAK 的一个特征是IL-2和该细胞表面p55 IL-2受体结合导致内源性细胞因子的释放，如IFNr，TNFa，IL-6，由此使之具有最好的细胞毒性[10]。Sasaki A，观察到注入的A-NK细胞在1～2d内可进入肿瘤的微血管，随后弥散到肿瘤周围引起肿瘤细胞坏死的发生，提示过继免疫疗法直接的细胞毒性是经由肿瘤血管介导的，这一点作为肿瘤治疗的一个机制必须加以重视[11]。另有意大利研究者Ruffini PA在一个类似试验中证实粘附的要比非粘附的A-NK作用明显，但同时指出转化因子中和抗体(TGF )可以影响局部细胞免疫治疗的有效性[12]。Felgar RE报告该课题组从高度纯化的A-NK细胞浆膜中发现并纯化了一个新的细胞溶解因子plasma membrane-associated cytolytic factor (designate命名为 M-CTX)，这种因子是以前未曾描述过的膜相关毒素，可能参与接触介导的细胞杀伤[13]。
可以看出 ......
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