药物临床试验质量控制存在问题的探讨
摘要：过程与结果的科学性和可靠性的保证是药物临床试验质量控制的重点和难点。本文主要从试验设计、运行管理以及总结等方面对药物临床试验质量控制存在的问题进行了分析和探讨。
关键词：药物临床试验；运行管理；质量控制
药物临床试验成功与否取决于临床试验的质量。《药物临床试验质量管理规范》[1]的目的是确保受试者的安全和权益保护，保证临床试验过程规范和结果的科学性和可靠性。试验质量管理规范是对试验设计、运行管理、试验总结等重要环节的合理限定。我国从2001年对药物临床试验工作进行了规范性管理，目前，仍使用2003版《药物临床试验质量管理规范》。随着药物临床试验工作的发展，其质量控制管理的各种问题逐渐显现。同时，新情况下的新问题也在不断产生，这就要求我们应对这些问题进行深入的探讨。
1 药物临床试验的质量
1.1药物临床试验质量的概念 药物临床试验的质量是指药物临床试验完成的好坏程度。它是用药物临床试验的科学性、客观性、合理性、安全性来体现的。
1.2我国目前的临床试验质量保证体系 从试验的组织结构分析，试验的质量保障部门有：医院的质量保证体系、申办方或CRO的质量监督、药监管理部门的质量监管3个方面。从试验的运行程序分析，试验的质量保证环节有：试验药监部门的审批、医院的试验接受审核、医院以及申办方或CRO的试验运行监督、试验的结束审核，归纳为试验设计、运行管理和试验总结3个环节[2]。
2 药物临床试验质量控制存在的问题
2.1试验设计 一个药物的临床试验首先始于临床前试验研究之后经药监部门对临床试验的申请审核批准，此后方能进行临床试验。在临床试验开展前，申办者、研究者和统计学专家将以考察药物的安全性、有效性为目的进行试验方案的设计。而临床试验项目审核机构、研究者和医院伦理委员会更为关注试验方案、以及知情同意书的安全性和可行性，那么关系到试验质量的科学性和客观性考量和设计就有赖于方案讨论者的科学意识和自觉性了。下面从试验药物分类探讨试验设计环节存在的问题和解决办法。
创新药物：我国新药尤其创新药物研发的技术力量和资金投入均处于较低水平，创新品种非常稀少且临床方案设计均处于模仿和摸索阶段。即使国内一些临床试验单位参加了国际多中心临床试验，但其试验方案也系国外制定。因此加大创新药物的资金投入和加强药物科技人才队伍建设将是我国药物临床试验质量保障的关键和我国民族医药工业的希望。
仿制药：由于我国医药工业尚落后于国际先进水平，故仿制药物占有新药研发的主导地位。目前仿制药物普遍存在生产工艺的技术成熟程度不足，造成药物代谢参数相差甚远，杂志含量不一致等问题。这就造成照搬国外临床试验方案不能保障试验质量。企业应加强仿制品种的临床前研发周期与考察严谨性、药物监管部门更要严格审核其原料工艺、辅料、理化指标，而不能只考虑比进口药物降低多少价格等因素。
中药新药：因为国际医药界对中药的认可，以及对中医学理论的认可程度不一致，导致中药新药研发工作处于长期酝酿状态，而少数进行临床试验的药物也由于对主要有效成份不能严格量化和规范指标而造成试验方案设计不能精准化。改革目前中药定性质量标准，尽早以成份定量质量为标准；将疗效指标西医化是保障中药新药临床试验质量的必由之路，也是我国中药新药国际化的关键出路[3]。
综上分析，药物临床试验设计阶段应降低申办方和研究者的逐利趋向而充分考虑试验的科学性和客观性，按照药物临床试验监管部门的严格要求进行设计，才是良好试验质量的保障。
2.2试验运行管理 药物临床试验一经启动就进入其运作期。能否保证临床试验的质量在于方案的执行程度和申办方、研究者之间的配合程度。从试验流程分析，质量的保障取决于启动培训、监查、内部质量控制管理、受试者的依从性、紧急事件的处理等多个环节的质量保证。
试验的启动培训：药物临床试验的启动培训是将药物临床试验的具体操作内容以及方案所需注意的要点传达给研究者的最有效途径。这也是一项临床试验的最初起始点。好的临床试验启动会可以精准的传达规范和使申办方与研究者达成高度的协调从而保证试验得以高效和高质量的进行。但申办方如果过度关注试验进度和成本最低化，就会导致方案要点介绍不够细致全面，直接影响试验质量。此外，研究者为节省精力而对方案的执行不够细致也可严重影响试验质量。为保证药物临床试验质量应加强启动培训内容，并关注培训效果追踪以及制定相应的考核反馈表格。
试验监查：试验的监查工作是由申办方或CRO公司委托的监查员完成。通常在一个试验进行中应至少完成3次以上监查。即使监查工作数量足够但也会出现监查员只关心试验进度和受试者依从性等指标而忽视方案执行细节和表格填写准确度以及试验安全性等问题。另一方面，由于监查员与研究者不能平等沟通、研究者工作过于繁忙等造成问题无法发现和及时解决等。再有，为帮助研究者，一些无试验资质者越俎代庖填写相关资料等造成试验数据的可靠性下降等问题。监查工作必须规范并由监查员严格执行监查SOP方能避免此类问题的发生。
医院质量控制：按照药物临床试验质量管理规范(GCP)规定，医院应建立以医院药物临床试验机构为中心的三级质量管理体系。首先，试验研究的执行单位也就是专业科室应设立质量管理员。质量管理员与研究者形成相互监督的质量管理第一级结构，保障试验的规范运行；其次，科室主任是中级质量管理结构，负责监督质量管理员的工作落实、审核，从而保障临床试验质量；试验的高级质量管理结构是机构办公室的质量管理员。这一重要环节负责试验总体质量的把关和其他两个环节的工作质量。在实际工作中，往往由于专业科室人手不够而让质量管理员一人多管或直接参与试验研究。这样，质量管理员就失去了他的监督作用。另外，由于部分专业科室对各环节人员的分工不明确，造成低效叠加工作而降低试验监督质量。此外，机构这一层面的质量管理员过于相信专业科室人员工作而对试验的抽查工作不够重视，只进行走马观花式的终审材料审查，也可以造成问题遗漏。针对以上诸多问题，我们只有制定细致的管理表格，将知情同意书签署、药物编号与受试者对应性、治疗窗与访视窗、合并用药、不良事件等内容列入表格并设有追踪结果登记项等措施方可解决上述问题[4]。
2.3试验总结 试验总结工作是临床试验终结部分的工作。此工作一旦结束意味着无法再补充或解决已发现的问题。
资料的备案：临床试验结束后，专业科室负责人与质量管理员应按备案目录整理所有材料并完成试验总结报告。此后将符合备案目录的材料交给机构的档案管理员，验收备案。试验的质量问题最容易出现在这里。比如：文件资料缺失、表格填写遗漏等。为避免此处出现不可补救的问题，建议试验过程中常进行短期回顾性整理和小结，将部分问题提早发现和解决。另外，应落实数据填写的即时原则，不应将数据填写工作变成"回忆录"方式[5]。
3 结论
保证受试者的安全和权益，保证临床试验过程规范和结果的科学性和可靠性不仅是试验的宗旨而且是一项临床试验永久追寻的目标。伴随药物临床试验工作的发展各种问题就会随之而来，这有待于我们不懈的努力下去。
参考文献：
[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/24473.htm，2003-08-06.
[2]国家食品药品监督管理局.《药品注册管理办法》(局令第28号)[EB/OL]. http：//www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/24529.htm，2007-07-01.
[3]裴小静. 对当前中药新药临床试验设计中试验目的的考虑[J].中国临床药理杂志，2009，25(2)：174-176.
[4]陆明莹等. 药物临床试验机构在医院临床试验中的管理职能探讨[J].中国临床药理学杂志，2013，29(4)：131-132.
[5]蒋发烨.药物临床试验机构对临床试验的组织管理和质量控制[J].医药导报，2011，30：400-402.编辑/苏小梅, 百拇医药(郭智)
关键词：药物临床试验；运行管理；质量控制
药物临床试验成功与否取决于临床试验的质量。《药物临床试验质量管理规范》[1]的目的是确保受试者的安全和权益保护，保证临床试验过程规范和结果的科学性和可靠性。试验质量管理规范是对试验设计、运行管理、试验总结等重要环节的合理限定。我国从2001年对药物临床试验工作进行了规范性管理，目前，仍使用2003版《药物临床试验质量管理规范》。随着药物临床试验工作的发展，其质量控制管理的各种问题逐渐显现。同时，新情况下的新问题也在不断产生，这就要求我们应对这些问题进行深入的探讨。
1 药物临床试验的质量
1.1药物临床试验质量的概念 药物临床试验的质量是指药物临床试验完成的好坏程度。它是用药物临床试验的科学性、客观性、合理性、安全性来体现的。
1.2我国目前的临床试验质量保证体系 从试验的组织结构分析，试验的质量保障部门有：医院的质量保证体系、申办方或CRO的质量监督、药监管理部门的质量监管3个方面。从试验的运行程序分析，试验的质量保证环节有：试验药监部门的审批、医院的试验接受审核、医院以及申办方或CRO的试验运行监督、试验的结束审核，归纳为试验设计、运行管理和试验总结3个环节[2]。
2 药物临床试验质量控制存在的问题
2.1试验设计 一个药物的临床试验首先始于临床前试验研究之后经药监部门对临床试验的申请审核批准，此后方能进行临床试验。在临床试验开展前，申办者、研究者和统计学专家将以考察药物的安全性、有效性为目的进行试验方案的设计。而临床试验项目审核机构、研究者和医院伦理委员会更为关注试验方案、以及知情同意书的安全性和可行性，那么关系到试验质量的科学性和客观性考量和设计就有赖于方案讨论者的科学意识和自觉性了。下面从试验药物分类探讨试验设计环节存在的问题和解决办法。
创新药物：我国新药尤其创新药物研发的技术力量和资金投入均处于较低水平，创新品种非常稀少且临床方案设计均处于模仿和摸索阶段。即使国内一些临床试验单位参加了国际多中心临床试验，但其试验方案也系国外制定。因此加大创新药物的资金投入和加强药物科技人才队伍建设将是我国药物临床试验质量保障的关键和我国民族医药工业的希望。
仿制药：由于我国医药工业尚落后于国际先进水平，故仿制药物占有新药研发的主导地位。目前仿制药物普遍存在生产工艺的技术成熟程度不足，造成药物代谢参数相差甚远，杂志含量不一致等问题。这就造成照搬国外临床试验方案不能保障试验质量。企业应加强仿制品种的临床前研发周期与考察严谨性、药物监管部门更要严格审核其原料工艺、辅料、理化指标，而不能只考虑比进口药物降低多少价格等因素。
中药新药：因为国际医药界对中药的认可，以及对中医学理论的认可程度不一致，导致中药新药研发工作处于长期酝酿状态，而少数进行临床试验的药物也由于对主要有效成份不能严格量化和规范指标而造成试验方案设计不能精准化。改革目前中药定性质量标准，尽早以成份定量质量为标准；将疗效指标西医化是保障中药新药临床试验质量的必由之路，也是我国中药新药国际化的关键出路[3]。
综上分析，药物临床试验设计阶段应降低申办方和研究者的逐利趋向而充分考虑试验的科学性和客观性，按照药物临床试验监管部门的严格要求进行设计，才是良好试验质量的保障。
2.2试验运行管理 药物临床试验一经启动就进入其运作期。能否保证临床试验的质量在于方案的执行程度和申办方、研究者之间的配合程度。从试验流程分析，质量的保障取决于启动培训、监查、内部质量控制管理、受试者的依从性、紧急事件的处理等多个环节的质量保证。
试验的启动培训：药物临床试验的启动培训是将药物临床试验的具体操作内容以及方案所需注意的要点传达给研究者的最有效途径。这也是一项临床试验的最初起始点。好的临床试验启动会可以精准的传达规范和使申办方与研究者达成高度的协调从而保证试验得以高效和高质量的进行。但申办方如果过度关注试验进度和成本最低化，就会导致方案要点介绍不够细致全面，直接影响试验质量。此外，研究者为节省精力而对方案的执行不够细致也可严重影响试验质量。为保证药物临床试验质量应加强启动培训内容，并关注培训效果追踪以及制定相应的考核反馈表格。
试验监查：试验的监查工作是由申办方或CRO公司委托的监查员完成。通常在一个试验进行中应至少完成3次以上监查。即使监查工作数量足够但也会出现监查员只关心试验进度和受试者依从性等指标而忽视方案执行细节和表格填写准确度以及试验安全性等问题。另一方面，由于监查员与研究者不能平等沟通、研究者工作过于繁忙等造成问题无法发现和及时解决等。再有，为帮助研究者，一些无试验资质者越俎代庖填写相关资料等造成试验数据的可靠性下降等问题。监查工作必须规范并由监查员严格执行监查SOP方能避免此类问题的发生。
医院质量控制：按照药物临床试验质量管理规范(GCP)规定，医院应建立以医院药物临床试验机构为中心的三级质量管理体系。首先，试验研究的执行单位也就是专业科室应设立质量管理员。质量管理员与研究者形成相互监督的质量管理第一级结构，保障试验的规范运行；其次，科室主任是中级质量管理结构，负责监督质量管理员的工作落实、审核，从而保障临床试验质量；试验的高级质量管理结构是机构办公室的质量管理员。这一重要环节负责试验总体质量的把关和其他两个环节的工作质量。在实际工作中，往往由于专业科室人手不够而让质量管理员一人多管或直接参与试验研究。这样，质量管理员就失去了他的监督作用。另外，由于部分专业科室对各环节人员的分工不明确，造成低效叠加工作而降低试验监督质量。此外，机构这一层面的质量管理员过于相信专业科室人员工作而对试验的抽查工作不够重视，只进行走马观花式的终审材料审查，也可以造成问题遗漏。针对以上诸多问题，我们只有制定细致的管理表格，将知情同意书签署、药物编号与受试者对应性、治疗窗与访视窗、合并用药、不良事件等内容列入表格并设有追踪结果登记项等措施方可解决上述问题[4]。
2.3试验总结 试验总结工作是临床试验终结部分的工作。此工作一旦结束意味着无法再补充或解决已发现的问题。
资料的备案：临床试验结束后，专业科室负责人与质量管理员应按备案目录整理所有材料并完成试验总结报告。此后将符合备案目录的材料交给机构的档案管理员，验收备案。试验的质量问题最容易出现在这里。比如：文件资料缺失、表格填写遗漏等。为避免此处出现不可补救的问题，建议试验过程中常进行短期回顾性整理和小结，将部分问题提早发现和解决。另外，应落实数据填写的即时原则，不应将数据填写工作变成"回忆录"方式[5]。
3 结论
保证受试者的安全和权益，保证临床试验过程规范和结果的科学性和可靠性不仅是试验的宗旨而且是一项临床试验永久追寻的目标。伴随药物临床试验工作的发展各种问题就会随之而来，这有待于我们不懈的努力下去。
参考文献：
[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/24473.htm，2003-08-06.
[2]国家食品药品监督管理局.《药品注册管理办法》(局令第28号)[EB/OL]. http：//www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/24529.htm，2007-07-01.
[3]裴小静. 对当前中药新药临床试验设计中试验目的的考虑[J].中国临床药理杂志，2009，25(2)：174-176.
[4]陆明莹等. 药物临床试验机构在医院临床试验中的管理职能探讨[J].中国临床药理学杂志，2013，29(4)：131-132.
[5]蒋发烨.药物临床试验机构对临床试验的组织管理和质量控制[J].医药导报，2011，30：400-402.编辑/苏小梅, 百拇医药(郭智)