15例儿童肝豆状核变性的诊断和治疗体会
摘要：目的 回顾性分析肝豆状核变性(WD)的临床特点、诊断、治疗及治疗效果，减少误诊，提高早期诊断和治愈率。方法 对15例确诊肝豆状核变性患儿的临床资料进行总结。结果 对具有典型WD临床表现的患儿，如有肝病和神经系统表现、裂隙灯下K-F环阳性，铜蓝蛋白降低，容易想到本病，诊断不难。以单个脏器损害症状首发的不典型病例、轻型病例、合并其他疾病的病例，诊断难度较大，容易误诊。青霉胺加服葡萄糖酸锌可减轻症状、缩短疗程，并减少青霉胺用量。对无症状或维持治疗患儿，可单用葡萄糖酸锌治疗，葡萄糖酸锌副作用轻微，且该药来源充足。WD确诊后坚持正规治疗，绝大多数预后良好。
关键词：肝豆状核变性；诊断；治疗；儿童
肝豆状核变性(wilson disease，WD)是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，基因定位于13q14-q21，致病基因为ATP7B。WD临床表现复杂多样，缺乏特异性，易造成漏诊误诊。本文收集15例肝豆状核变性的临床资料，对其进行回顾性分析，以提高对本病的认识和早期诊断率，改善预后。
1 资料与方法
1.1一般资料 本文选取2005年8月～2014年6月收治的15例儿童WD患儿的临床资料。根据Sternlieb标准，具备其中两项者可诊断为WD：①具有肝损害症状的临床表现；②进行加重的精神症状，尤以锥体外系功能障碍为突出；③眼裂隙灯下查角膜K-F环阳性；④血清铜蓝蛋白降低。非典型病例可根据临床表现，结合24h尿铜排泄增多，血铜减少，阳性家族史，ATP7B基因突变检测等确诊。15例患儿中男8例，女7例；<6岁1例，6～14岁14例。以肝脏损害为首的7例，占46.7%，表现为乏力、食欲减低、黄疸、水肿、腹胀、肝脾肿大。以神经系统损害为首发的3例，占20%，表现为双手不自主震颤、行动迟缓、动作笨拙、面部表情不自然等。以溶血性贫血为首发的2例，占13.3%，表现为黄疸、茶色尿、进行性贫血、肝脾肿大等。以肾脏损害为首发的2例，占13.3%，表现为血尿、蛋白尿、水肿，同时有肝酶轻度升高，其中1例双手背见片状红色皮疹及数个疱疹。1例无临床症状，肝酶轻度升高，有阳性家族史。
1.2主要铺助检查 15例患儿均在裂隙灯下检查角膜K-F环，其中10例阳性。15例患儿均行血清铜蓝蛋白检测，皆低于100mg/L(参考范围为180～450mg/L)，铜离子皆低于10.0umol/L(参考范围12.6～23.60umol/L)。11例24h尿铜升高，大于5umol/L(参考范围0.24～0.48umol/24h)。凝血功能异常5例。10例肝酶轻度升高，9例白蛋白低。2例乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝核心抗体(抗HBC)三项阳性。1例Coombs试验弱阳性。7例腹部彩超示肝脏弥漫性病变，其中1例有腹腔积液。3例头颅磁共振检查示双侧基底节区对称性异常信号改变。5例患儿行ATP7B基因突变检查，血标本送武汉康圣达医学检验所PCR法ATP7B全基因测序突变分析，4例检出致病基因为Arg778Leu，1例为pro99zLeu。
1.3治疗 15例患儿确诊后即予如下综合治疗：①促进铜的排泄及减少铜的吸收：青霉胺与葡萄糖酸锌合用，青霉胺剂量7～10mg·kg-1.d-1，分2～3次于餐前1h空腹口服，青霉胺用药前需青霉素皮试，皮试阴性可用药；葡萄糖酸锌片(70mg/片，每片含元素锌10mg)，用法：1～5岁2.5# Bid，6～14岁2.5# Tid，在餐后1h口服。补充维生素B610～30mg/d，分3次口服；②减少食物中铜的摄入：禁止摄食含铜量高的食物，如肥猪肉、小牛肉、动物内脏(猪肝、牛肝)等肉类；蟹、虾、乌贼、章鱼、贝壳类等鱼贝类；黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等豆类；花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外蘑菇、巧克力等含铜量亦高。鼓励大量饮用牛奶；③降低外源性铜的摄入：不使用铜制餐具、铜锅。如饮用水中铜含量>0.2ppm，改饮祛离子水或蒸馏水；④对症治疗：护肝、输血纠正贫血、安坦抗震颤、消肿等。
1.4治疗效果 15例患儿经治疗，12例随访1年，均好转，3例失访。仅3例开始服药时有恶心、呕吐症状，坚持治疗症状消失。未出现药物疹、血小板减少、白细胞减少、关节炎等不良反应而中断治疗。
2 讨论
WD是铜代谢异常所致的先天性疾病，该病广泛分布于各种族人群，发病率约3/10万[1]，人群携带率1/90[2]，发病以儿童和青少年为主。WD患儿自婴儿期铜离子便开始蓄积在肝细胞内，超过肝细胞负荷时，过量的铜最终溢出到肝外组织，如脑、角膜、肾脏以及骨骼、关节、皮肤等部位，过量的铜对组织、器官有毒性作用，破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤。
WD可以治疗[3]，早期诊断和治疗可以显著提高治愈率，不及时治疗，病情进展，最终可残废甚至死亡。对具有典型临床表现的患儿，如有肝病和神经系统表现、裂隙灯下K-F环阳性，铜蓝蛋白降低，容易想到本病，诊断不难。以单个脏器损害症状首发的不典型病例、轻型病例、合并其他疾病的病例，诊断难度较大，容易误诊。本组15例患儿，9例曾在不同医院误诊，误诊为肝炎、溶血性贫血、急性肾炎、癫痫、脑脉管炎等，误诊率为60%。
下列情况应考虑本病的可能性：①不明原因转氨酶升高、肝脾肿大、急慢性肝炎、肝硬化、暴发性肝衰竭等；②不明原因锥体外症状和(或)精神异常，特别是合并肝病者；③不明原因关节疼痛、血尿、蛋白尿、反复出现的溶血性贫血，特别是合并肝病和神经病者；④有肝病临床表现，肝炎病毒学检查阳性，但按常规治疗效果不佳。值得注意的是，当前WD的肝病临床特点：消化道症状常不明显，肝酶变化轻而肝功能受损重，白蛋白、凝血功能异常出现早且重，与症状和黄疸不成比例[4]。这些特点可为筛查本病提供线索。对临床疑似病例，亦可全血PCR法ATP7B全基因测序突变分析。
WD确诊后坚持正规治疗，绝大多数预后良好。治疗方法：①使用排铜药物促进体内积蓄的铜排出；②减少铜的吸收；③限制铜的摄入；④降低外源性铜进入体内。青霉胺加服葡萄糖酸锌可减轻症状、缩短疗程，并减少青霉胺用量。对无症状或维持治疗患儿，可单用葡萄糖酸锌治疗，葡萄糖酸锌副作用轻微，且该药来源充足。暴发性WD立即快速驱铜，理想驱铜药物为二巯基丙磺酸钠[4]。对内科治疗无好转的暴发性WD、急慢性肝衰竭患儿可行肝移植。经过治疗，绝大多数患儿预后良好，失代偿期肝硬化在内的肝病在功能上甚至在组织学上可以恢复正常，神经症状逐渐好转，以致消失。
参考文献：
[1]Ala， A Walker AP，Ashkan K，et al.Wilson，s disease[J].Lancet，2007，369：397-408.
[2]Figus A，Angius A，Loudianos G，et al.Molecular Pathology and haplotype analysis of Wilson，s disease in Mediterranean populations[J].Am J Hum Genet，1995，57(6)：1318-1324.
[3]胡亚美，江载芳，主编.诸福棠实用儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2005：2170-2174.
[4]杨旭.更新观念，提高我国肝豆状核变性诊治的临床水平[J].临床肝胆病杂志，2013，29(16)：905-908.
编辑/哈涛, 百拇医药(杨凤丽 陆国强 李浩)
关键词：肝豆状核变性；诊断；治疗；儿童
肝豆状核变性(wilson disease，WD)是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，基因定位于13q14-q21，致病基因为ATP7B。WD临床表现复杂多样，缺乏特异性，易造成漏诊误诊。本文收集15例肝豆状核变性的临床资料，对其进行回顾性分析，以提高对本病的认识和早期诊断率，改善预后。
1 资料与方法
1.1一般资料 本文选取2005年8月～2014年6月收治的15例儿童WD患儿的临床资料。根据Sternlieb标准，具备其中两项者可诊断为WD：①具有肝损害症状的临床表现；②进行加重的精神症状，尤以锥体外系功能障碍为突出；③眼裂隙灯下查角膜K-F环阳性；④血清铜蓝蛋白降低。非典型病例可根据临床表现，结合24h尿铜排泄增多，血铜减少，阳性家族史，ATP7B基因突变检测等确诊。15例患儿中男8例，女7例；<6岁1例，6～14岁14例。以肝脏损害为首的7例，占46.7%，表现为乏力、食欲减低、黄疸、水肿、腹胀、肝脾肿大。以神经系统损害为首发的3例，占20%，表现为双手不自主震颤、行动迟缓、动作笨拙、面部表情不自然等。以溶血性贫血为首发的2例，占13.3%，表现为黄疸、茶色尿、进行性贫血、肝脾肿大等。以肾脏损害为首发的2例，占13.3%，表现为血尿、蛋白尿、水肿，同时有肝酶轻度升高，其中1例双手背见片状红色皮疹及数个疱疹。1例无临床症状，肝酶轻度升高，有阳性家族史。
1.2主要铺助检查 15例患儿均在裂隙灯下检查角膜K-F环，其中10例阳性。15例患儿均行血清铜蓝蛋白检测，皆低于100mg/L(参考范围为180～450mg/L)，铜离子皆低于10.0umol/L(参考范围12.6～23.60umol/L)。11例24h尿铜升高，大于5umol/L(参考范围0.24～0.48umol/24h)。凝血功能异常5例。10例肝酶轻度升高，9例白蛋白低。2例乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝核心抗体(抗HBC)三项阳性。1例Coombs试验弱阳性。7例腹部彩超示肝脏弥漫性病变，其中1例有腹腔积液。3例头颅磁共振检查示双侧基底节区对称性异常信号改变。5例患儿行ATP7B基因突变检查，血标本送武汉康圣达医学检验所PCR法ATP7B全基因测序突变分析，4例检出致病基因为Arg778Leu，1例为pro99zLeu。
1.3治疗 15例患儿确诊后即予如下综合治疗：①促进铜的排泄及减少铜的吸收：青霉胺与葡萄糖酸锌合用，青霉胺剂量7～10mg·kg-1.d-1，分2～3次于餐前1h空腹口服，青霉胺用药前需青霉素皮试，皮试阴性可用药；葡萄糖酸锌片(70mg/片，每片含元素锌10mg)，用法：1～5岁2.5# Bid，6～14岁2.5# Tid，在餐后1h口服。补充维生素B610～30mg/d，分3次口服；②减少食物中铜的摄入：禁止摄食含铜量高的食物，如肥猪肉、小牛肉、动物内脏(猪肝、牛肝)等肉类；蟹、虾、乌贼、章鱼、贝壳类等鱼贝类；黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等豆类；花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外蘑菇、巧克力等含铜量亦高。鼓励大量饮用牛奶；③降低外源性铜的摄入：不使用铜制餐具、铜锅。如饮用水中铜含量>0.2ppm，改饮祛离子水或蒸馏水；④对症治疗：护肝、输血纠正贫血、安坦抗震颤、消肿等。
1.4治疗效果 15例患儿经治疗，12例随访1年，均好转，3例失访。仅3例开始服药时有恶心、呕吐症状，坚持治疗症状消失。未出现药物疹、血小板减少、白细胞减少、关节炎等不良反应而中断治疗。
2 讨论
WD是铜代谢异常所致的先天性疾病，该病广泛分布于各种族人群，发病率约3/10万[1]，人群携带率1/90[2]，发病以儿童和青少年为主。WD患儿自婴儿期铜离子便开始蓄积在肝细胞内，超过肝细胞负荷时，过量的铜最终溢出到肝外组织，如脑、角膜、肾脏以及骨骼、关节、皮肤等部位，过量的铜对组织、器官有毒性作用，破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤。
WD可以治疗[3]，早期诊断和治疗可以显著提高治愈率，不及时治疗，病情进展，最终可残废甚至死亡。对具有典型临床表现的患儿，如有肝病和神经系统表现、裂隙灯下K-F环阳性，铜蓝蛋白降低，容易想到本病，诊断不难。以单个脏器损害症状首发的不典型病例、轻型病例、合并其他疾病的病例，诊断难度较大，容易误诊。本组15例患儿，9例曾在不同医院误诊，误诊为肝炎、溶血性贫血、急性肾炎、癫痫、脑脉管炎等，误诊率为60%。
下列情况应考虑本病的可能性：①不明原因转氨酶升高、肝脾肿大、急慢性肝炎、肝硬化、暴发性肝衰竭等；②不明原因锥体外症状和(或)精神异常，特别是合并肝病者；③不明原因关节疼痛、血尿、蛋白尿、反复出现的溶血性贫血，特别是合并肝病和神经病者；④有肝病临床表现，肝炎病毒学检查阳性，但按常规治疗效果不佳。值得注意的是，当前WD的肝病临床特点：消化道症状常不明显，肝酶变化轻而肝功能受损重，白蛋白、凝血功能异常出现早且重，与症状和黄疸不成比例[4]。这些特点可为筛查本病提供线索。对临床疑似病例，亦可全血PCR法ATP7B全基因测序突变分析。
WD确诊后坚持正规治疗，绝大多数预后良好。治疗方法：①使用排铜药物促进体内积蓄的铜排出；②减少铜的吸收；③限制铜的摄入；④降低外源性铜进入体内。青霉胺加服葡萄糖酸锌可减轻症状、缩短疗程，并减少青霉胺用量。对无症状或维持治疗患儿，可单用葡萄糖酸锌治疗，葡萄糖酸锌副作用轻微，且该药来源充足。暴发性WD立即快速驱铜，理想驱铜药物为二巯基丙磺酸钠[4]。对内科治疗无好转的暴发性WD、急慢性肝衰竭患儿可行肝移植。经过治疗，绝大多数患儿预后良好，失代偿期肝硬化在内的肝病在功能上甚至在组织学上可以恢复正常，神经症状逐渐好转，以致消失。
参考文献：
[1]Ala， A Walker AP，Ashkan K，et al.Wilson，s disease[J].Lancet，2007，369：397-408.
[2]Figus A，Angius A，Loudianos G，et al.Molecular Pathology and haplotype analysis of Wilson，s disease in Mediterranean populations[J].Am J Hum Genet，1995，57(6)：1318-1324.
[3]胡亚美，江载芳，主编.诸福棠实用儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2005：2170-2174.
[4]杨旭.更新观念，提高我国肝豆状核变性诊治的临床水平[J].临床肝胆病杂志，2013，29(16)：905-908.
编辑/哈涛, 百拇医药(杨凤丽 陆国强 李浩)
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