非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究分析
摘要：非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholik fatty liver disease，NAFLD)逐渐被认识到是一种具有潜在严重性的疾病状态，美国流行病学调查结果表明NAFLD在总人群中的患病率为20%～33%左右[1]。NAFLD是一类消化内科常见的进展缓慢的，以无过量饮酒史，多种原因引起的弥漫性肝细胞大泡性脂肪变和脂肪蓄积为特征的遗传-环境-代谢应激相关性临床病理综合征[2]。临床分为3型：非酒精性单纯性脂肪肝；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；NASH相关的肝硬化；可能逐步形成肝纤维化，肝硬化甚至肝癌。
关键词：非酒精性脂肪性肝病；发病机制；研究分析
NAFLD的发病机制至今并没有非常准确的解释，目前被广泛接受的观点是Day和James提出的"二次打击"学说。该学说认为肥胖、胰岛素抵抗等因素作为"第一次打击"，导致肝脏中脂质堆积，形成单纯性脂肪肝，增加了"第二次打击"造成的肝脏损伤的易感性，这些因素包括炎症、细胞功能障碍、氧化应激、线粒体障碍、脂肪因子调节紊乱等，导致非酒精性脂肪性肝炎甚至纤维化等更严重疾病的发生。
1 胰岛素抵抗(IR)与NAFLD
所谓胰岛素抵抗(IR)是肝、外周脂肪以及肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于正常水平。IR形成对肝脏细胞的第一次打击主要是通过加强周围组织脂肪分解和高胰岛素血症。胰岛素抵抗状态下，可减弱和破坏胰岛素对脂肪代谢的调节作用，并且使血清游离脂肪酸增多，导致脂肪细胞膜上胰岛素受体敏感性下降，脂蛋白酯酶活性下降，乳糜微粒、VLDL、LDL及TG水平增加，促使肝细胞脂肪沉积和变性，增加脂质溶解，提高循环中FFA浓度，促进肝脏对血FFA的摄取和肝细胞内甘油三酯合成，减少甘油三酯从肝细胞内排出，并抑制线粒体的脂肪酸氧化，损伤线粒体DNA，线粒体损伤亦可进一步增加脂质过氧化的产生，二者相互影响，形成恶性循环。
总之，各种原因如肥胖、2型糖尿病、脂代谢紊乱等导致的胰岛素抵抗，游离脂肪酸增加，肝脏脂肪代谢障碍，从而使肝细胞内合成甘油三酯增加而输出减少，肝细胞内脂肪异位沉积，导致肝细胞脂肪变性，完成了第一次打击，并使肝脏易受第二次打击。
2 氧化应激及脂质过氧化损伤与NAFLD
很多研究表明氧化应激及脂质过氧化损伤是NAFLD受到第二次打击进一步发展的重要危险因素。其导致的线粒体功能障碍，肝细胞色素的表达增加等，是NAFLD发生和进展的关键因素。氧化应激反应过程中可耗竭组织的抗氧化物质，进一步加重ROS诱导的肝损伤，释放出更多的反应性醛类物质，可改变线粒体的DNA及其氧化磷酸化过程，并且直接损伤生物膜，引起线粒体跨膜电位的丧失，导致线粒体肿胀、破裂，最终导致细胞坏死，从而导致线粒体结构异常，加重对线粒体氧化功能的损害及ATP耗竭、DNA损伤、蛋白质稳定性下降、质膜破坏以及炎性细胞因子的释放，同时促进肝细胞炎症反应，使内源性脂质合成增加，启动炎症反应和肝纤维化及肝硬化的发生，最终导致脂肪肝的发生。
因此，氧化应激与脂质过氧化损伤可减弱抗氧化系统的保护作用，当氧化应激及脂质过氧化损伤超过肝脏自身防御能力时，肝脏就会从单纯脂肪变发展成为NAFLD并可促进其进展，最终导致肝细胞发生炎症坏死和纤维化。
3 瘦素抵抗(LR)与NAFLD
瘦素是由肥胖基因Ob编码，脂肪组织分泌的肽类激素，主要作用是调节机体能量代谢稳定。脂肪肝患者血中瘦素浓度有所降低，肝细胞脂肪沉积，经补充瘦素后，患者症状缓解，肝脂肪沉积好转。说明瘦素缺乏与NAFLD的发生有密切关系，是患者发生NAFLD的原因，在NAFLD的形成、炎性改变及纤维化发展中发挥着重要作用。
4 线粒体功能障碍与NAFLD
线粒体氧化功能是生理状态下脂肪酸代谢的主要途径，线粒体脂肪酸氧化功能障碍可引起脂质积聚，因此可能是NAFLD发生发展的一个危险因素。脂肪酸氧化是脂肪肝中最重要的ROS(包括单线态氧、超氧化离子、过氧化氢及羟自由基)的来源，线粒体氧化功能是生理状态下脂肪酸代谢的主要途径。据研究表明，现在相当多的NAFLD患者中出现了线粒体功能障碍，且发现NAFLD患者对线粒体功能影响较大的一些基因表达下调。其线粒体的损伤主要体现在巨线粒体、线粒体内类结晶包涵体出现、线粒体嵴消失等。这些超微结构异常，可使线粒体呼吸链活性下降和氧化磷酸化缺陷，导致电子在呼吸链流动中阻断而被传递到分子氧，产生超氧化离子和过氧化氢，促进活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基的生成，ROS又可引起肝细胞发生炎症、坏死，形成恶性循环，从而加重NAFLD病情的发展。
5 饮食及体质与NAFLD
目前研究表明[2]，环境因素如饮食、锻炼情况、肠道菌群紊乱、内外毒素等在NAFLD的发生、发展中起一定的作用。其中饮食因素是引起NAFLD发生的危险因素之一。Donnelly等证明NAFLD患者中肝脏脂肪15%来自食物摄取，30%来自肝脏自身合成，60%来自游离脂肪酸(来自脂肪组织)。据研究，过量摄入饱和脂肪酸、胆固醇饮食和低摄入不饱和脂肪酸饮食与NAFLD的发病关系密切。最近一项关于印第安人的研究表明摄取高脂肪食物是发生NAFLD的独立危险因素，还有一项关于女性的研究指出，胆固醇是引起NAFLD的重要因素。随着体质指数和腰围的增加，NAFLD的患病率及其程度增加，在肥胖者中更为常见。
目前，虽然对NAFLD的研究日趋成熟，但其发病机制存在多因素性和复杂性。对于NAFLD微循环的研究也是少之又少，有研究显示脂肪肝的微血管改变有可能发生在肝脏实质细胞的脂质堆积和氧化应激之后，因此从改善微循环障碍的角度开发药物、治疗疾病，将会是NAFLD治疗的新途径。
参考文献：
[1]Fabbrini E，Sullivan S，Klein S.Obesity and nonalcoholic fatty liver disease：biochemical，metabolic，and clinical implications[J].Hepatology，2010，51(2)：679-689.
[2]Nobili V，Bedogni G，Alisi A.A protective effect of breastfeeding on the progression of non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Dis Child，2009，94(10)：801-805.
编辑/哈涛(叶苗青 高衍义 薛敬东)