甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的临床分析
摘要：目的 观察甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的临床疗效。方法 从2013年1月～2015年1月本院妇产科收治的未破裂型异位妊娠患者中抽取72例，将其随机分为两组，对照组与观察组各36例。对照组采用单纯甲氨蝶呤治疗，观察组采用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗，对比两组疗效与安全性。结果 对照组治愈率为83.3%，明显低于观察组的91.7%(P<0.05)，差异具备统计学意义。对比不良反应发生率，观察组为16.7%，对照组为19.4%，组间差异不明显(P>0.05)，差异不具备统计学意义。结论 利用米非司酮与甲氨蝶呤联合治疗未破裂型异位妊娠可获得显著疗效，安全性高，值得在临床推广应用。
关键词：异位妊娠；未破裂型；药物治疗
异位妊娠俗称宫外孕，是指受精卵在宫腔外的部位着床。这属于妇科常见急腹症之一，也是一种危险系数较高的早期妊娠并发症[1]。近年来伴随着人们保健意识的提高以及腹腔镜、B超等技术的大量普及，使异位妊娠的早期诊断率得到明显提高。这也为很多未破裂型异位妊娠患者争取到了保守治疗的机会。本院利用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗未破裂型异位妊娠患者，获得了满意的效果，现将情况报告如下。
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1资料与方法
1.1一般资料 本次研究对象均来自2013年1月～2015年1月本院收治的未破裂型异位妊娠患者，共72例。其中，患者年龄为21～37岁，平均年龄为(27.6±6.5)岁；停经时间在33～56d，平均停经时间为(36.5±2.5)d；孕次为1～4次。将其随机分为对照组与观察组，发现在年龄、孕次、停经时间等方面差异不大，不具有统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2入选标准 72例患者均满足保守治疗的标准：①生命体征稳定，未发现腹腔内有活动性出血；②血β-HCG在2000U/L以内，直肠子宫陷凹积液不超过2cm；③妊娠包块直径≤4cm；④无相关药物禁忌证；⑤肝肾功能无异常，血细胞计数正常；⑥患者及家属均同意保守治疗，并签订治疗协议书[2]。
1.3方法
1.3.1对照组 单纯采用甲氨蝶呤治疗，1mg/(kg·d)，肌肉注射。同时，预防使用抗菌素及止血药，一般持续应用3～5d即可。
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1.3.2观察组 在对照组基础上，采用米非司酮治疗，用药前2h及后2h均要求空腹，口服，剂量为300mg/次，隔12h后再次服用200mg。治疗7d后若血HCG降幅在15%以内，包块未破裂也无明显缩小，两组均重复用药。用药期间要随时观察患者的生命体征，每天检测β-HCG水平，隔3d检查一次肝功能、肾功能、血常规。若发现腹痛、生命体征、精神意识出现剧烈变化，应立即采取应急措施。持续治疗3d，并水化，如果血HCG水平降幅仍在15%以内或有所升高，包块增大明显或破裂时，有明显内出血时均被视为保守治疗失败，应及时转为手术治疗。在治疗期间要严密监测患者是否出现不良反应，并及时进行处理。
1.4评价标准 ①治愈：临床症状与相关体征均全部消失，血β-HCG达到正常水平，B超检查发现盆腔包块明显缩小，体积是原来的50%以内；②无效：临床症状与体征均无明显改变，血β-HCG水平升高或不变，B超显示盆腔包块并未变小，甚至增大，严重者已发生破裂。③有效：如果在治疗4～7d后血β-HCG有所降低，但降幅仍在15%以内，应重复剂量治疗，若出现上述无效指征则表示无效，需马上改为手术治疗。
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1.5统计学方法 本次利用SPSS17.0统计学软件完成数据的统计分析工作，其中，计量资料采用t检验，并采用(x±s)表示；计数资料采用χ2检验。若P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1对比两组疗效 观察组中仅3例无效，治愈33例，治愈率为91.7%；对照组6例无效，治愈30例，治愈率为83.3%。可见，治愈率组间差异显著，具有统计学意义(P<0.05)。对比血β-HCG恢复正常水平时间，观察组为(19.8±4.2)d，对照组为(34.3±5.8)d，因此，差异具有统计学意义(P<0.05)。
2.2对比不良反应发生率 两组均出现轻微不良反应，以胃肠道反应与口腔溃疡为主。其中，对照组有7例出现不良反应，不良反应发生率为19.4%；观察组有6例出现不良反应，不良反应发生率为16.7%，经对症治疗后症状均逐渐消失。对比不良反应发生率，组间差异不明显，P>0.05无有统计学意义。
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3讨论
作为妇产科常见急腹症，异位妊娠严重威胁着孕产妇的生命健康安全，也是造成孕产妇死亡的一大原因。异位妊娠包括输卵管妊娠、卵巢妊娠、宫颈妊娠、腹腔妊娠等几种，其中，绝大部分为输卵管妊娠，占比在95%以上。过去由于诊疗条件差，很多患者均是在出现急腹症后就诊，此时往往已错过药物保守治疗的最佳时机，不得不依靠手术治疗。手术治疗属于创伤性操作，不仅增加了术后感染、盆腔粘连等并发症的发生几率，还使再次异位妊娠率及不孕率有所提高。伴随着B超影像技术与血β-HCG技术的不断完善，大部分异位妊娠均可在早期得到确诊。这为需要保留生育功能的广大妇女患者提供了保守治疗的机会。药物保守疗法无创伤性，也能不同程度地保留输卵管功能。同时，也满足了有生育需求的妇女要求，增加了她们的治疗信心。因此，这不失为一种较为理想的治疗方法。其中，保守治疗的关键在于找到一种能够抑胚、杀胎的药物，促使异位妊娠胚胎组织逐渐坏死、溶解、吸收、死亡，并且效果明显，无严重不良反应。
对于未破裂型异位妊娠临床上常利用甲氨蝶呤治疗，这是一种叶酸拮抗剂，也属于抗肿瘤药物。该药能够识别正常组织，并予以保护，但对于异常组织则会全面消杀，抑制DNA的合成。其具体的作用机理是通过抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而达到阻碍DNA合成的目的。这样就能抑制相关肿瘤细胞的分裂与增生[3]。该药对妊娠期处于增殖状态的滋养细胞具有极高的敏感性，可显著抑制滋养细胞增生，并破坏绒毛，导致胚胎组织逐渐坏死、脱落、吸收。米非司酮属于一种孕酮受体拮抗剂，一般用于终止早期宫内妊娠。据相关研究显示，该药有抗孕激素功能，主要和人早孕蜕膜组织中的相关孕激素受体相结合，从而阻碍孕酮与该受体相结合。而孕酮的作用是保持早期蜕膜的正常形态与功能。若孕酮无法发挥正常作用，蜕膜细胞将逐渐坏死，同时，绒毛受损，HCG水平也会降低，进而导致黄体溶解。若孕酮水平持续下降，将促使蜕膜发生退行性变，进而导致孕囊坏死。
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将两种药物联合应用于异位妊娠治疗中，可充分发挥二者的协同作用，米非司酮可使黄体生成素水平下降，从而造成孕囊坏死，而甲氨蝶呤通过阻碍滋养细胞DNA合成作用，导致绒毛活性减弱，降低β-HCG水平，进而造成胚胎死亡、吸收。甲氨蝶呤不良反应以胃肠道反应为主，常见的有恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹胀等，严重的不良反应包括肝肾功能损害、骨髓抑制、神经系统损害等。一般在大剂量应用后容易引起不良反应，但通常经对症治疗后均会有所缓解。米非司酮治疗异位妊娠时只有轻微的胃肠道反应，安全性好。在用药期间还应叮嘱患者尽量卧床休息，减少不必要的活动，保持大便通畅，同时，绝对禁止性交，定期复查内诊。
本次研究显示，甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗未破裂型异位妊娠疗效显著，用药剂量小、不良反应少。同时，避免了手术创伤，能最大限度保留输卵管，尤其适合要求保留生育功能的患者。因此，该保守疗法值得在妇产科临床中推广应用。
参考文献：
[1]王晓红.米非司酮联合甲氨蝶呤治疗未破裂型异位妊娠128例临床分析[J].中国医药指南，2011，09(12)：75-76.
[2]周秀芬，徐运川.米非司酮联合甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠临床疗效观察[J].安徽医科大学学报，2010，45(4)：591-592.
[3]邓琦，柳露，丁尚玮，等.甲氨蝶呤两种应用方案联合米非司酮治疗异位妊娠的临床研究[J].实用妇产科杂志，2010，26(10)：764-766.
编辑/冯焱, http://www.100md.com(冯树芳 黄苹英 熊艳 杨惠茹)
关键词：异位妊娠；未破裂型；药物治疗
异位妊娠俗称宫外孕，是指受精卵在宫腔外的部位着床。这属于妇科常见急腹症之一，也是一种危险系数较高的早期妊娠并发症[1]。近年来伴随着人们保健意识的提高以及腹腔镜、B超等技术的大量普及，使异位妊娠的早期诊断率得到明显提高。这也为很多未破裂型异位妊娠患者争取到了保守治疗的机会。本院利用甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗未破裂型异位妊娠患者，获得了满意的效果，现将情况报告如下。
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1资料与方法
1.1一般资料 本次研究对象均来自2013年1月～2015年1月本院收治的未破裂型异位妊娠患者，共72例。其中，患者年龄为21～37岁，平均年龄为(27.6±6.5)岁；停经时间在33～56d，平均停经时间为(36.5±2.5)d；孕次为1～4次。将其随机分为对照组与观察组，发现在年龄、孕次、停经时间等方面差异不大，不具有统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2入选标准 72例患者均满足保守治疗的标准：①生命体征稳定，未发现腹腔内有活动性出血；②血β-HCG在2000U/L以内，直肠子宫陷凹积液不超过2cm；③妊娠包块直径≤4cm；④无相关药物禁忌证；⑤肝肾功能无异常，血细胞计数正常；⑥患者及家属均同意保守治疗，并签订治疗协议书[2]。
1.3方法
1.3.1对照组 单纯采用甲氨蝶呤治疗，1mg/(kg·d)，肌肉注射。同时，预防使用抗菌素及止血药，一般持续应用3～5d即可。
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1.3.2观察组 在对照组基础上，采用米非司酮治疗，用药前2h及后2h均要求空腹，口服，剂量为300mg/次，隔12h后再次服用200mg。治疗7d后若血HCG降幅在15%以内，包块未破裂也无明显缩小，两组均重复用药。用药期间要随时观察患者的生命体征，每天检测β-HCG水平，隔3d检查一次肝功能、肾功能、血常规。若发现腹痛、生命体征、精神意识出现剧烈变化，应立即采取应急措施。持续治疗3d，并水化，如果血HCG水平降幅仍在15%以内或有所升高，包块增大明显或破裂时，有明显内出血时均被视为保守治疗失败，应及时转为手术治疗。在治疗期间要严密监测患者是否出现不良反应，并及时进行处理。
1.4评价标准 ①治愈：临床症状与相关体征均全部消失，血β-HCG达到正常水平，B超检查发现盆腔包块明显缩小，体积是原来的50%以内；②无效：临床症状与体征均无明显改变，血β-HCG水平升高或不变，B超显示盆腔包块并未变小，甚至增大，严重者已发生破裂。③有效：如果在治疗4～7d后血β-HCG有所降低，但降幅仍在15%以内，应重复剂量治疗，若出现上述无效指征则表示无效，需马上改为手术治疗。
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1.5统计学方法 本次利用SPSS17.0统计学软件完成数据的统计分析工作，其中，计量资料采用t检验，并采用(x±s)表示；计数资料采用χ2检验。若P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1对比两组疗效 观察组中仅3例无效，治愈33例，治愈率为91.7%；对照组6例无效，治愈30例，治愈率为83.3%。可见，治愈率组间差异显著，具有统计学意义(P<0.05)。对比血β-HCG恢复正常水平时间，观察组为(19.8±4.2)d，对照组为(34.3±5.8)d，因此，差异具有统计学意义(P<0.05)。
2.2对比不良反应发生率 两组均出现轻微不良反应，以胃肠道反应与口腔溃疡为主。其中，对照组有7例出现不良反应，不良反应发生率为19.4%；观察组有6例出现不良反应，不良反应发生率为16.7%，经对症治疗后症状均逐渐消失。对比不良反应发生率，组间差异不明显，P>0.05无有统计学意义。
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3讨论
作为妇产科常见急腹症，异位妊娠严重威胁着孕产妇的生命健康安全，也是造成孕产妇死亡的一大原因。异位妊娠包括输卵管妊娠、卵巢妊娠、宫颈妊娠、腹腔妊娠等几种，其中，绝大部分为输卵管妊娠，占比在95%以上。过去由于诊疗条件差，很多患者均是在出现急腹症后就诊，此时往往已错过药物保守治疗的最佳时机，不得不依靠手术治疗。手术治疗属于创伤性操作，不仅增加了术后感染、盆腔粘连等并发症的发生几率，还使再次异位妊娠率及不孕率有所提高。伴随着B超影像技术与血β-HCG技术的不断完善，大部分异位妊娠均可在早期得到确诊。这为需要保留生育功能的广大妇女患者提供了保守治疗的机会。药物保守疗法无创伤性，也能不同程度地保留输卵管功能。同时，也满足了有生育需求的妇女要求，增加了她们的治疗信心。因此，这不失为一种较为理想的治疗方法。其中，保守治疗的关键在于找到一种能够抑胚、杀胎的药物，促使异位妊娠胚胎组织逐渐坏死、溶解、吸收、死亡，并且效果明显，无严重不良反应。
对于未破裂型异位妊娠临床上常利用甲氨蝶呤治疗，这是一种叶酸拮抗剂，也属于抗肿瘤药物。该药能够识别正常组织，并予以保护，但对于异常组织则会全面消杀，抑制DNA的合成。其具体的作用机理是通过抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而达到阻碍DNA合成的目的。这样就能抑制相关肿瘤细胞的分裂与增生[3]。该药对妊娠期处于增殖状态的滋养细胞具有极高的敏感性，可显著抑制滋养细胞增生，并破坏绒毛，导致胚胎组织逐渐坏死、脱落、吸收。米非司酮属于一种孕酮受体拮抗剂，一般用于终止早期宫内妊娠。据相关研究显示，该药有抗孕激素功能，主要和人早孕蜕膜组织中的相关孕激素受体相结合，从而阻碍孕酮与该受体相结合。而孕酮的作用是保持早期蜕膜的正常形态与功能。若孕酮无法发挥正常作用，蜕膜细胞将逐渐坏死，同时，绒毛受损，HCG水平也会降低，进而导致黄体溶解。若孕酮水平持续下降，将促使蜕膜发生退行性变，进而导致孕囊坏死。
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将两种药物联合应用于异位妊娠治疗中，可充分发挥二者的协同作用，米非司酮可使黄体生成素水平下降，从而造成孕囊坏死，而甲氨蝶呤通过阻碍滋养细胞DNA合成作用，导致绒毛活性减弱，降低β-HCG水平，进而造成胚胎死亡、吸收。甲氨蝶呤不良反应以胃肠道反应为主，常见的有恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹胀等，严重的不良反应包括肝肾功能损害、骨髓抑制、神经系统损害等。一般在大剂量应用后容易引起不良反应，但通常经对症治疗后均会有所缓解。米非司酮治疗异位妊娠时只有轻微的胃肠道反应，安全性好。在用药期间还应叮嘱患者尽量卧床休息，减少不必要的活动，保持大便通畅，同时，绝对禁止性交，定期复查内诊。
本次研究显示，甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗未破裂型异位妊娠疗效显著，用药剂量小、不良反应少。同时，避免了手术创伤，能最大限度保留输卵管，尤其适合要求保留生育功能的患者。因此，该保守疗法值得在妇产科临床中推广应用。
参考文献：
[1]王晓红.米非司酮联合甲氨蝶呤治疗未破裂型异位妊娠128例临床分析[J].中国医药指南，2011，09(12)：75-76.
[2]周秀芬，徐运川.米非司酮联合甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠临床疗效观察[J].安徽医科大学学报，2010，45(4)：591-592.
[3]邓琦，柳露，丁尚玮，等.甲氨蝶呤两种应用方案联合米非司酮治疗异位妊娠的临床研究[J].实用妇产科杂志，2010，26(10)：764-766.
编辑/冯焱, http://www.100md.com(冯树芳 黄苹英 熊艳 杨惠茹)