甲减患者妊娠期间甲状腺激素治疗剂量变化规律的研究
摘要：目的 探讨甲状腺功能减退(甲减)患者妊娠前、妊娠期及产后甲状腺激素替代治疗过程中剂量变化的规律，为临床治疗提供依据。方法 选择妊娠合并甲减并成功分娩的63例患者作为观察组，同期63例未孕患者作为对照组。均予左旋甲状腺素片(L-T4)治疗达到疗效标准，分析两组患者治疗剂量从妊娠前、妊娠期到分娩后3个月的变化规律。结果 观察组妊娠期间与对照组在治疗剂量增加百分比方面有统计学差异(P<0.05)。观察组妊娠前、分娩后3个月与妊娠期间剂量变化的差异有统计学意义(P<0.05)，观察组妊娠前与分娩后3个月服药剂量变化无统计学差异(P>0.05)。结论 妊娠期间，甲减患者甲状腺激素治疗剂量增加，平均增加量约为孕前治疗剂量的30%～50%。
关键词：甲状腺功能减退；妊娠；甲状腺激素；治疗剂量
甲减是妊娠期间的常见甲状腺疾病之一，美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%～0.5%，国内报告的患病率是1.0%[1]。国外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响[1]。当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。甲减患者妊娠期给予足量甲状腺素治疗能有效减少不良妊娠结局的发生。如何及早诊断并治疗甲减，达到优生优育的目的是个重要问题。本研究观察了甲减患者妊娠期间甲状腺激素治疗剂量变化的规律，现报道如下。
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1 资料与方法
1.1一般资料 选择2013年3月～2014年10月我院妊娠合并甲减并成功分娩的63例患者作为观察组，平均年龄(28.65±4.76)岁，其中自身免疫性甲状腺炎致甲状腺功能减退患者27例，甲状腺手术导致甲状腺功能减退者10例，131I治疗导致甲减者14例，不明原因的妊娠期临床甲减患者12例。对照组为同期63例未孕甲减患者，平均年龄为(33.17±4.58)岁。两组患者均患有临床甲状腺功能减退，无其余免疫性疾病、垂体及其余内分泌疾病史。
1.2方法
1.2.1诊断标准 下述两种情况之一诊断为临床甲减：①血清TSH>参考值上限，且血清FT410mIU/L(无论FT4是否降低)。观察组参考《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(2012年版)[1]，即TSH参考值范围为：T1期0.1～2.5mIU/L，T2期0.2～3.0mIU/L，T3期0.3～3.0mIU/L；FT4参考值范围为：T1期12.91～22.35pmol/L，T2期9.81～17.26pmol/L，T3期12～15.71pmol/L。对照组采用Roche电化学发光免疫分析仪(罗氏诊断)配套试剂盒提供实验室参考值范围，即TSH为0.27～4.20mIU/L，FT4为12.00～22.00pmol/L。
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1.2.2方法及疗效标准 所有患者均采用L-T4治疗达到疗效标准，即TSH检测值在上述参考值范围内。运用Roche e601全自动电化学发光免疫分析仪，定期检测患者空腹血清中甲状腺激素含量，根据检测结果调整L-T4用量。收集妊娠前、妊娠4～6w、10～12w、18～20w、26～28w、34～36w及产后3个月的L-T4服用剂量相关数据进行统计分析。
1.3统计学方法 采用SPSS 18.0软件包进行统计分析。组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
观察组与对照组剂量增加百分比方面有统计学差异(P<0.05)。甲状腺功能减退患者妊娠前、后L-T4的剂量变化情况：妊娠前后及妊娠的不同时期L-T4剂量比较差异有统计学意义(P<0.05)，妊娠后用药剂量显著增加，妊娠4～6w、10～12w、18～20w、26～28w、34～36w较妊娠前及产后3个月显著增加：(103.83±10.66)μg/d、(107.40±10.32)μg/d、(109.24±20.80)μg/d、(104.52±21.32)μg/d、(104.83±10.14)μg/d、(83.58±10.35)μg/d、(85.57±10.19)μg/d，F=15.475，P<0.05，而妊娠前与产后3个月相比差异无统计学意义(P>0.05)。所有参选患者妊娠各期中，甲状腺激素增加量不同，从妊娠4～6w起出现治疗剂量逐渐增加，至妊娠20w以后趋于稳定状态，平均增加剂量约为妊娠前40%左右。
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3 结论
甲状腺激素对于机体促进组织细胞内的蛋白质、RNA的合成、钙磷代谢、骨骼生长、生殖生理等过程中起着十分重要的作用[2]。胎儿甲状腺在孕10～12w开始发育，下丘脑、垂体、甲状腺轴在孕18～20w发育并分泌TSH，T4的水平随着TSH浓度的增加而升高，所以孕12w前的孕早期，胎儿甲状腺激素完全依赖母体供给，胎儿后天的精神及运动技能的发育依靠母体健全的甲状腺功能[3]。甲状腺激素对骨骼和脑的发育尤为明显，实验表明，甲状腺激素不足，减少大脑神经元、胶质细胞、髓鞘和树突的数量和体积，使神经组织中的蛋白质、磷脂、递质及多种酶降低，婴儿的智力随之受影响。同时，甲状腺激素也影响成熟的神经系统，新生儿或胎儿甲状腺激素不足，神经细胞的发育受影响，骨骺生成延缓。
妊娠期女性临床甲状腺功能减退发病率约为0.3%～0.5%，亚临床甲状腺功能减退约为2%～3%，约有5%～15%的育龄期妇女甲状腺自身抗体为阳性。而血清TSH是判断甲状腺功能的最敏感的指标，因母体甲状腺结合球蛋白(TBG)升高、碘清除率增多、胎盘对母体FT4的转运及代谢等多种因素导致血FT4水平下降，TSH位于正常值的上限或高于非妊娠时水平，所以，妊娠可加重甲减的发生发展，需要适时监测甲功，及时调整甲状腺激素的用量。但目前尚无孕期特异性的TSH参考范围，多数学者对母体妊娠早期、中期、晚期血清TSH水平的测量结果为：妊娠早期和中期0.3mlU/L为下限；晚期低至0.13mlU/L；妊娠早期2.3mlU/L为上限，妊娠中期、晚期为3.1～3.5mlU/L。通过临床观察和实验研究，大多学者将甲减患者妊娠期间TSH2.5 mlU/L设定为目标值上限，提议将FT4调整至正常值上1/3的范围。大部分患者无需增加该药的剂量，甚至少部分患者需减少药量。本研究中在患者妊娠过程中平均每4～6w检测甲功，据测量结果调整药量，显示本组患者均未出现妊娠并发症，并且胎儿均足月分娩，无胎儿甲减出现。
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综上所述，妊娠期对甲状腺激素需要量增多，须保证摄入足够的甲状腺激素。妊娠期间，甲状腺功能减退患者甲状腺激素治疗剂量增加，平均增加在原剂量的30%～40%左右，能够明显减低因甲状腺激素不足导致的妊娠并发症以及胎儿呆小症等神经功能障碍。此外，还需要根据甲状腺功能减退患者及婴幼儿智力发育的随访结果深入研究L-T4最合理剂量以及精确的TSH参考范围，减少甲状腺功能减退导致胎儿精神神经系统影响。
参考文献：
[1]中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，5：354-371.
[2]王与.妊娠期亚临床甲减患者甲状腺激素治疗剂量调整临床观察[J].海南医学院学报，2012，12：1755-1757.
[3]山秀杰.甲减患者妊娠期间甲状腺激素治疗剂量变化的观察研究[J].吉林大学，2011：1755.
编辑/安桦, http://www.100md.com(唐秀萍 汤建林 高柳艳 李玉莹)
关键词：甲状腺功能减退；妊娠；甲状腺激素；治疗剂量
甲减是妊娠期间的常见甲状腺疾病之一，美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%～0.5%，国内报告的患病率是1.0%[1]。国外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响[1]。当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。甲减患者妊娠期给予足量甲状腺素治疗能有效减少不良妊娠结局的发生。如何及早诊断并治疗甲减，达到优生优育的目的是个重要问题。本研究观察了甲减患者妊娠期间甲状腺激素治疗剂量变化的规律，现报道如下。
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1 资料与方法
1.1一般资料 选择2013年3月～2014年10月我院妊娠合并甲减并成功分娩的63例患者作为观察组，平均年龄(28.65±4.76)岁，其中自身免疫性甲状腺炎致甲状腺功能减退患者27例，甲状腺手术导致甲状腺功能减退者10例，131I治疗导致甲减者14例，不明原因的妊娠期临床甲减患者12例。对照组为同期63例未孕甲减患者，平均年龄为(33.17±4.58)岁。两组患者均患有临床甲状腺功能减退，无其余免疫性疾病、垂体及其余内分泌疾病史。
1.2方法
1.2.1诊断标准 下述两种情况之一诊断为临床甲减：①血清TSH>参考值上限，且血清FT410mIU/L(无论FT4是否降低)。观察组参考《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(2012年版)[1]，即TSH参考值范围为：T1期0.1～2.5mIU/L，T2期0.2～3.0mIU/L，T3期0.3～3.0mIU/L；FT4参考值范围为：T1期12.91～22.35pmol/L，T2期9.81～17.26pmol/L，T3期12～15.71pmol/L。对照组采用Roche电化学发光免疫分析仪(罗氏诊断)配套试剂盒提供实验室参考值范围，即TSH为0.27～4.20mIU/L，FT4为12.00～22.00pmol/L。
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1.2.2方法及疗效标准 所有患者均采用L-T4治疗达到疗效标准，即TSH检测值在上述参考值范围内。运用Roche e601全自动电化学发光免疫分析仪，定期检测患者空腹血清中甲状腺激素含量，根据检测结果调整L-T4用量。收集妊娠前、妊娠4～6w、10～12w、18～20w、26～28w、34～36w及产后3个月的L-T4服用剂量相关数据进行统计分析。
1.3统计学方法 采用SPSS 18.0软件包进行统计分析。组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
观察组与对照组剂量增加百分比方面有统计学差异(P<0.05)。甲状腺功能减退患者妊娠前、后L-T4的剂量变化情况：妊娠前后及妊娠的不同时期L-T4剂量比较差异有统计学意义(P<0.05)，妊娠后用药剂量显著增加，妊娠4～6w、10～12w、18～20w、26～28w、34～36w较妊娠前及产后3个月显著增加：(103.83±10.66)μg/d、(107.40±10.32)μg/d、(109.24±20.80)μg/d、(104.52±21.32)μg/d、(104.83±10.14)μg/d、(83.58±10.35)μg/d、(85.57±10.19)μg/d，F=15.475，P<0.05，而妊娠前与产后3个月相比差异无统计学意义(P>0.05)。所有参选患者妊娠各期中，甲状腺激素增加量不同，从妊娠4～6w起出现治疗剂量逐渐增加，至妊娠20w以后趋于稳定状态，平均增加剂量约为妊娠前40%左右。
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3 结论
甲状腺激素对于机体促进组织细胞内的蛋白质、RNA的合成、钙磷代谢、骨骼生长、生殖生理等过程中起着十分重要的作用[2]。胎儿甲状腺在孕10～12w开始发育，下丘脑、垂体、甲状腺轴在孕18～20w发育并分泌TSH，T4的水平随着TSH浓度的增加而升高，所以孕12w前的孕早期，胎儿甲状腺激素完全依赖母体供给，胎儿后天的精神及运动技能的发育依靠母体健全的甲状腺功能[3]。甲状腺激素对骨骼和脑的发育尤为明显，实验表明，甲状腺激素不足，减少大脑神经元、胶质细胞、髓鞘和树突的数量和体积，使神经组织中的蛋白质、磷脂、递质及多种酶降低，婴儿的智力随之受影响。同时，甲状腺激素也影响成熟的神经系统，新生儿或胎儿甲状腺激素不足，神经细胞的发育受影响，骨骺生成延缓。
妊娠期女性临床甲状腺功能减退发病率约为0.3%～0.5%，亚临床甲状腺功能减退约为2%～3%，约有5%～15%的育龄期妇女甲状腺自身抗体为阳性。而血清TSH是判断甲状腺功能的最敏感的指标，因母体甲状腺结合球蛋白(TBG)升高、碘清除率增多、胎盘对母体FT4的转运及代谢等多种因素导致血FT4水平下降，TSH位于正常值的上限或高于非妊娠时水平，所以，妊娠可加重甲减的发生发展，需要适时监测甲功，及时调整甲状腺激素的用量。但目前尚无孕期特异性的TSH参考范围，多数学者对母体妊娠早期、中期、晚期血清TSH水平的测量结果为：妊娠早期和中期0.3mlU/L为下限；晚期低至0.13mlU/L；妊娠早期2.3mlU/L为上限，妊娠中期、晚期为3.1～3.5mlU/L。通过临床观察和实验研究，大多学者将甲减患者妊娠期间TSH2.5 mlU/L设定为目标值上限，提议将FT4调整至正常值上1/3的范围。大部分患者无需增加该药的剂量，甚至少部分患者需减少药量。本研究中在患者妊娠过程中平均每4～6w检测甲功，据测量结果调整药量，显示本组患者均未出现妊娠并发症，并且胎儿均足月分娩，无胎儿甲减出现。
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综上所述，妊娠期对甲状腺激素需要量增多，须保证摄入足够的甲状腺激素。妊娠期间，甲状腺功能减退患者甲状腺激素治疗剂量增加，平均增加在原剂量的30%～40%左右，能够明显减低因甲状腺激素不足导致的妊娠并发症以及胎儿呆小症等神经功能障碍。此外，还需要根据甲状腺功能减退患者及婴幼儿智力发育的随访结果深入研究L-T4最合理剂量以及精确的TSH参考范围，减少甲状腺功能减退导致胎儿精神神经系统影响。
参考文献：
[1]中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，5：354-371.
[2]王与.妊娠期亚临床甲减患者甲状腺激素治疗剂量调整临床观察[J].海南医学院学报，2012，12：1755-1757.
[3]山秀杰.甲减患者妊娠期间甲状腺激素治疗剂量变化的观察研究[J].吉林大学，2011：1755.
编辑/安桦, http://www.100md.com(唐秀萍 汤建林 高柳艳 李玉莹)