内质网应激在肾脏缺血再灌注和环孢素A损伤中的作用及研究进展(2)
3.1肾缺血再灌注诱导ERS反应 Intermedin(IMD)作为降钙素基因相关肽家族成员能下调GRP78、CHOP等ERSR中的重要调节分子，抑制ERSR改善肾脏IR损伤[10]。Lempiainen等研究发现，小鼠肾脏IRI模型可诱导ERS的发生，CHOP的表达增加[11]。CHOP敲除鼠的肾小管凋亡细胞数明显少于野生型小鼠，CHOP敲除鼠的肾脏形态和功能损伤程度明显轻于野生型小鼠。CHOP敲除鼠在前体Caspase 3裂解和Bax蛋白生成水平上均低于野生型小鼠。相反，Bcl-2的表达水平在CHOP敲除鼠均高于野生型小鼠[12]。这些结果表明，IR诱发ERS并激活CHOP相关细胞凋亡信号通路，如激活caspase-12、9、3的特异性级联反应[13]。
氧调节蛋白150(oxygen-regulated protein，ORPl50)作为可诱导ER分子伴侣的一种细胞保护剂，在急性肾衰病人的肾组织显著增高。ORP150 过表达转基因小鼠能够緩解肾IR导致的损伤，而ORP150表达下降的小鼠IRI更加严重[14]，由此显示ERS在肾脏IRI中起着关键的作用。
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3.2过度ERS加重缺血再灌注损伤 Montie等发现细胞在应激情况下会通过eIF2α来抑制细胞的翻译过程。肾脏IR后在皮质以及髓质，特别是皮髓质交界区的小管上皮细胞中eIF2α的表达明显增加。eIF2α激活PERK产生UPR从而发生ERSR。UPR在IR的病理过程中具有重要作用，被激活而产生的UPR在一定程度上减轻了细胞损伤，然而随着IR的时间变长，ER中错误蛋白折叠率也相应上升。过度ERSR导致细胞内错误蛋白的累积和细胞凋亡，在IR基础上加重了组织损伤。IRI激活UPR，因此，在持续UPR的刺激下超过了细胞自身防御能力，启动细胞凋亡信号通路，使得肾IRI反而会加重[15]。
4 ERS与CsA肾损伤
CsA通过阻断T细胞活化成功发挥了抑制异体移植物免疫反应的作用，被广泛用于移植术后防止器官排斥反应的自体免疫治疗疾病。由于CsA会诱导肾小管细胞的凋亡，长期使用会导致一系列的副作用，在许多临床案例都有体现[16]。
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4.1 CsA诱导ERS的产生 近来Ciechomska等[17]在环孢素诱导的人胶质瘤细胞中检测到p-PERK和IRE1α的表达证明了UPR的存在，同时也发现CHOP和ER分子伴侣BIP表达上调，从而推测CsA可以诱导ERS的产生。Liu等人[18]在慢性CsA肾病的大鼠模型中研究发现：由ERS引起的肾小管上皮细胞凋亡是CsA肾病的发病机制之一。Yong-Min Choi[19]等人在CsA诱导的HK-2(human embryonic kidney cell)细胞模型发现，CHOP mRNA的表达随时间推移而明显增加，证实了CsA的肾毒性作用诱发了ERSR。CsA长期治疗后CHOP的表达进一步升高，说明长期CsA治疗诱发ERS最终导致肾小管细胞凋亡。
4.2适度ERS抵抗CsA损伤 CsA长期低剂量使用诱导了机体产生UPR来作为一种防御机制，恢复ER中蛋白正确折叠，降低CsA诱发ERS的损伤[20]。以往的研究发现CsA诱导细胞自噬，在CsA的慢性治疗中会增加自噬体积累和减少自噬体清除。近期有研究发现在环孢素肾病中可通过诱导ERS发生自噬起到细胞的保护作用从而来减轻CsA的不良反应，其机制在于自噬能抑制ERS引起的细胞凋亡[21]。自噬作用也被认为是除凋亡与坏死外细胞死亡的第三种形式，而自噬作用与ERS的联系在肾脏疾病中的作用还有待进一步探讨。
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5 ERS的检测、抑制及干扰
新的证据表明，ERS和扰乱ER蛋白平衡都将增加肾小球以及肾小管疾病的发生率[22]。若能早期检测到ERS的存在并对其进行干扰均会减少肾脏相关疾病的发病率。Yeawon Kim证明中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(MANF)可以作为ERS的潜在尿生物标志物。早期发现和干预ERS进程和恢复ER平衡有利于ERS相关疾病治疗，其可行性高于逆转肾细胞损伤的治疗。这一发现将能通过尿中MANF寻找到具有较高的疾病进展风险的患者，有助于将肾脏相关疾病进行风险分层，预测疾病的进展，监测治疗反应。
近来RNA干扰(RNA interference ， RNAi)作为一种有效工具，能够以序列同源互补的mRNA为靶点，通过促使特定基因的mRNA降解，高效、特异地沉默体内特定基因的表达，诱发细胞呈现出特定基因缺失的表型[23]。ERS中跨膜蛋白、分子伴侣、凋亡转录因子等在ERS中起着极为关键的作用，若能将其与特定序列结合形成RNA沉默复合物，抑制其在ERS中表达，即可以达到缓解IR和CsA损伤的效果。
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6结论
综上所述，任何细胞内外环境的改变如IR及CsA所致的肾损伤可诱导ERS的发生，越来越多的证据表明ERS在疾病的发生发展中起着非常重要的作用，包括肾小球和肾小管疾病。因此，随着ERS机制研究的深入，可为研究肾脏缺血再灌注和环孢素肾损伤的发病机制和预防策略提供新的思路。
参考文献：
[1]Taniguchi， M. and H. Yoshida， Endoplasmic reticulum stress in kidney function and disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2015，24(4)：345-350.
[2]Tsujii，S.，M.Ishisaka，and H. Hara， Modulation of endoplasmic reticulum stress in Parkinson's disease[J]. Eur J Pharmacol，2015，765：154-156.
[3]Menke， J.The effect of ischemia/reperfusion on the kidney graft[J].Curr Opin Organ Transplant，2014，19(4)： 395-400., 百拇医药(王倩 张玉芳 杨斌)
氧调节蛋白150(oxygen-regulated protein，ORPl50)作为可诱导ER分子伴侣的一种细胞保护剂，在急性肾衰病人的肾组织显著增高。ORP150 过表达转基因小鼠能够緩解肾IR导致的损伤，而ORP150表达下降的小鼠IRI更加严重[14]，由此显示ERS在肾脏IRI中起着关键的作用。
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3.2过度ERS加重缺血再灌注损伤 Montie等发现细胞在应激情况下会通过eIF2α来抑制细胞的翻译过程。肾脏IR后在皮质以及髓质，特别是皮髓质交界区的小管上皮细胞中eIF2α的表达明显增加。eIF2α激活PERK产生UPR从而发生ERSR。UPR在IR的病理过程中具有重要作用，被激活而产生的UPR在一定程度上减轻了细胞损伤，然而随着IR的时间变长，ER中错误蛋白折叠率也相应上升。过度ERSR导致细胞内错误蛋白的累积和细胞凋亡，在IR基础上加重了组织损伤。IRI激活UPR，因此，在持续UPR的刺激下超过了细胞自身防御能力，启动细胞凋亡信号通路，使得肾IRI反而会加重[15]。
4 ERS与CsA肾损伤
CsA通过阻断T细胞活化成功发挥了抑制异体移植物免疫反应的作用，被广泛用于移植术后防止器官排斥反应的自体免疫治疗疾病。由于CsA会诱导肾小管细胞的凋亡，长期使用会导致一系列的副作用，在许多临床案例都有体现[16]。
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4.1 CsA诱导ERS的产生 近来Ciechomska等[17]在环孢素诱导的人胶质瘤细胞中检测到p-PERK和IRE1α的表达证明了UPR的存在，同时也发现CHOP和ER分子伴侣BIP表达上调，从而推测CsA可以诱导ERS的产生。Liu等人[18]在慢性CsA肾病的大鼠模型中研究发现：由ERS引起的肾小管上皮细胞凋亡是CsA肾病的发病机制之一。Yong-Min Choi[19]等人在CsA诱导的HK-2(human embryonic kidney cell)细胞模型发现，CHOP mRNA的表达随时间推移而明显增加，证实了CsA的肾毒性作用诱发了ERSR。CsA长期治疗后CHOP的表达进一步升高，说明长期CsA治疗诱发ERS最终导致肾小管细胞凋亡。
4.2适度ERS抵抗CsA损伤 CsA长期低剂量使用诱导了机体产生UPR来作为一种防御机制，恢复ER中蛋白正确折叠，降低CsA诱发ERS的损伤[20]。以往的研究发现CsA诱导细胞自噬，在CsA的慢性治疗中会增加自噬体积累和减少自噬体清除。近期有研究发现在环孢素肾病中可通过诱导ERS发生自噬起到细胞的保护作用从而来减轻CsA的不良反应，其机制在于自噬能抑制ERS引起的细胞凋亡[21]。自噬作用也被认为是除凋亡与坏死外细胞死亡的第三种形式，而自噬作用与ERS的联系在肾脏疾病中的作用还有待进一步探讨。
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5 ERS的检测、抑制及干扰
新的证据表明，ERS和扰乱ER蛋白平衡都将增加肾小球以及肾小管疾病的发生率[22]。若能早期检测到ERS的存在并对其进行干扰均会减少肾脏相关疾病的发病率。Yeawon Kim证明中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(MANF)可以作为ERS的潜在尿生物标志物。早期发现和干预ERS进程和恢复ER平衡有利于ERS相关疾病治疗，其可行性高于逆转肾细胞损伤的治疗。这一发现将能通过尿中MANF寻找到具有较高的疾病进展风险的患者，有助于将肾脏相关疾病进行风险分层，预测疾病的进展，监测治疗反应。
近来RNA干扰(RNA interference ， RNAi)作为一种有效工具，能够以序列同源互补的mRNA为靶点，通过促使特定基因的mRNA降解，高效、特异地沉默体内特定基因的表达，诱发细胞呈现出特定基因缺失的表型[23]。ERS中跨膜蛋白、分子伴侣、凋亡转录因子等在ERS中起着极为关键的作用，若能将其与特定序列结合形成RNA沉默复合物，抑制其在ERS中表达，即可以达到缓解IR和CsA损伤的效果。
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6结论
综上所述，任何细胞内外环境的改变如IR及CsA所致的肾损伤可诱导ERS的发生，越来越多的证据表明ERS在疾病的发生发展中起着非常重要的作用，包括肾小球和肾小管疾病。因此，随着ERS机制研究的深入，可为研究肾脏缺血再灌注和环孢素肾损伤的发病机制和预防策略提供新的思路。
参考文献：
[1]Taniguchi， M. and H. Yoshida， Endoplasmic reticulum stress in kidney function and disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2015，24(4)：345-350.
[2]Tsujii，S.，M.Ishisaka，and H. Hara， Modulation of endoplasmic reticulum stress in Parkinson's disease[J]. Eur J Pharmacol，2015，765：154-156.
[3]Menke， J.The effect of ischemia/reperfusion on the kidney graft[J].Curr Opin Organ Transplant，2014，19(4)： 395-400., 百拇医药(王倩 张玉芳 杨斌)