MicroRNAs与异种移植(2)
4 異种移植的排异反应
器官移植已成为脏器功能衰竭的一种重要疗法，环孢素等抗排斥药物的出现以及手术技术的进步使器官移植取得了里程碑式的进展。然而，移植供体日渐缺乏。临床上如果能够开展异种移植，则可为患者提供大量的供体，移植技术也将得到极大的推动。异种移植完成后受体将表现出比同种移植更为复杂而强烈的排异反应。包含：超急性排斥反应(hyperacute rejection，HAR)、急性血管性排斥反应(acute vascluar rejection，AVR)、急性细胞性排斥反应(acute cellular rejection，ACR)等。其中，HAR主要由半乳糖α1，3-半乳糖抗原(Galα1，3Gal)所引发，而急性血管排斥反应和急性细胞排斥反应与核转录因子-κB(NF-κB)有着密切关系。AVR发生于HAR后，又称延迟移植排斥反应(delayed xenograft rejection，DXR)，AVR有2个特点，其一是激活血管内皮细胞以及单核细胞浸润，很少出现T细胞或缺少T细胞，表明AVR并不依靠补体参加。此反应是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用以及供体内皮细胞活化等几种机制来完成。有研究证明，3个因素或许参与AVR的发生、发展：天然异种抗体、继发抗体的结合、激活的供体内皮细胞和针对异源组织的NK细胞活化。
, 百拇医药
5 MicroRNAs与异种移植的关系
当我们开始认识到MicroRNAs在参与免疫应答中有怎样的特异性时，有证据表明MicroRNAs参与了整个免疫稳态和自身耐受的维持。此外，MicroRNAs表达的方式和水平依淋巴细胞的分化和活化而进行高度调节。既然特定基因的表达模式可以作为移植物排斥或耐受的标志，那么有理由认为MicroRNAs表达的变化便是这种模式的基础。Suthanthiran的研究小组测定了365种MicroRNAs在7份同种异体肾移植物活检标本中的表达模式并分析了特定MicroRNAs在其它33份标本(12份急排、21份正常)的表达情况。聚类分析表明急排组与正常组有差异。17种MicroRNAs在急排活检标本和正常对照间表达有差异。与正常对照相比，10种低表达，7种高表达。miR-142-5p，miR-155和miR-223高度提示急排并且与移植物内CD3 mRNA水平相关。miR-155被证明与抗体、细胞因子产生，TLR信号通路，Treg细胞生成相关，而所有这些都关系到同种异体移植物排斥反应。这3个MicroRNAs基因簇位点是：miR-648、miR-185、miR-130b同位于染色体22q11，21；miR-510、miR-513位于染色体xq27，3；miR-370、miR-494、miR-134、miR-433位于染色体14q32，31。通过软件TargetsScan可以预测差异表达显著的MicroRNAs靶基因，从中寻找慢性排斥的可能影响因子进行进一步的研究探索。由此可见，MicroRNAs在移植排斥反应中发挥着重要的调控作用。
, 百拇医药
6 小结
未来几年的研究工作将集中在阐明特定MicroRNAs的靶基因及其生物学重要性。在这一领域的进展无疑将使我们对于免疫应答的理解更近一步从而为器官移植提供了新的靶点和途径。事实上，静默靶MicroRNAs的相关策略已经被开发-即使用“拮抗mirs”，一种与靶MicroRNAs互补的胆固醇结合的单链RNA寡核苷酸。其它的方法包括使用载体介导的MicroRNAs靶序列诱导并耗竭内源性的mRNAs。另外，使用腺病毒载体替代靶MicroRNAs的方法对鼠肝细胞癌模型起到了治疗作用。未来对MicroRNAs在调节免疫应答中表达和功能的进一步认识必将为促进移植物长期存活提供新的可能性。
参考文献：
[1]刘军，牟艳玲，靳晶，等.舒林酸对人结肠癌细胞miRNA-17和miRNA-21表达抑制作用机制探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2014，21(7)：485-489.
, 百拇医药
[2]王燕.miR-34c调控TGIF2在HBV相关肝细胞癌中的作用研究[D].山东大学，2012.
[3]丛江琳.MiR-634通过调控mTOR信号途径抑制宫颈癌细胞增殖及诱导凋亡的实验研究[D].山东大学，2015.
[4]Zhuo Gao，Yan Wang，Zijian Ren，et al.Genome-wide screen for serum microRNA expression profile in mfat-1 transgenic mice[J].Tumour biology：the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine，2014，35(10)：9717-9723.
[5]Wong N，Wang X.miRDB：an online resource for microRNA target prediction and functional annotations[J].Nucleic acids research，2014：gku1104.
, 百拇医药
[6]Hausser J，Zavolan M.Identification and consequences of miRNA-target interactions[mdash]beyond repression of gene expression[J].Nature Reviews Genetics，2014，15(9)：599-612.
[7]An J，Lai J，Lehman M L，et al.miRDeep*：an integrated application tool for miRNA identification from RNA sequencing data[J].Nucleic acids research，2013，41(2)：727-737., 百拇医药(赵智成)
器官移植已成为脏器功能衰竭的一种重要疗法，环孢素等抗排斥药物的出现以及手术技术的进步使器官移植取得了里程碑式的进展。然而，移植供体日渐缺乏。临床上如果能够开展异种移植，则可为患者提供大量的供体，移植技术也将得到极大的推动。异种移植完成后受体将表现出比同种移植更为复杂而强烈的排异反应。包含：超急性排斥反应(hyperacute rejection，HAR)、急性血管性排斥反应(acute vascluar rejection，AVR)、急性细胞性排斥反应(acute cellular rejection，ACR)等。其中，HAR主要由半乳糖α1，3-半乳糖抗原(Galα1，3Gal)所引发，而急性血管排斥反应和急性细胞排斥反应与核转录因子-κB(NF-κB)有着密切关系。AVR发生于HAR后，又称延迟移植排斥反应(delayed xenograft rejection，DXR)，AVR有2个特点，其一是激活血管内皮细胞以及单核细胞浸润，很少出现T细胞或缺少T细胞，表明AVR并不依靠补体参加。此反应是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用以及供体内皮细胞活化等几种机制来完成。有研究证明，3个因素或许参与AVR的发生、发展：天然异种抗体、继发抗体的结合、激活的供体内皮细胞和针对异源组织的NK细胞活化。
, 百拇医药
5 MicroRNAs与异种移植的关系
当我们开始认识到MicroRNAs在参与免疫应答中有怎样的特异性时，有证据表明MicroRNAs参与了整个免疫稳态和自身耐受的维持。此外，MicroRNAs表达的方式和水平依淋巴细胞的分化和活化而进行高度调节。既然特定基因的表达模式可以作为移植物排斥或耐受的标志，那么有理由认为MicroRNAs表达的变化便是这种模式的基础。Suthanthiran的研究小组测定了365种MicroRNAs在7份同种异体肾移植物活检标本中的表达模式并分析了特定MicroRNAs在其它33份标本(12份急排、21份正常)的表达情况。聚类分析表明急排组与正常组有差异。17种MicroRNAs在急排活检标本和正常对照间表达有差异。与正常对照相比，10种低表达，7种高表达。miR-142-5p，miR-155和miR-223高度提示急排并且与移植物内CD3 mRNA水平相关。miR-155被证明与抗体、细胞因子产生，TLR信号通路，Treg细胞生成相关，而所有这些都关系到同种异体移植物排斥反应。这3个MicroRNAs基因簇位点是：miR-648、miR-185、miR-130b同位于染色体22q11，21；miR-510、miR-513位于染色体xq27，3；miR-370、miR-494、miR-134、miR-433位于染色体14q32，31。通过软件TargetsScan可以预测差异表达显著的MicroRNAs靶基因，从中寻找慢性排斥的可能影响因子进行进一步的研究探索。由此可见，MicroRNAs在移植排斥反应中发挥着重要的调控作用。
, 百拇医药
6 小结
未来几年的研究工作将集中在阐明特定MicroRNAs的靶基因及其生物学重要性。在这一领域的进展无疑将使我们对于免疫应答的理解更近一步从而为器官移植提供了新的靶点和途径。事实上，静默靶MicroRNAs的相关策略已经被开发-即使用“拮抗mirs”，一种与靶MicroRNAs互补的胆固醇结合的单链RNA寡核苷酸。其它的方法包括使用载体介导的MicroRNAs靶序列诱导并耗竭内源性的mRNAs。另外，使用腺病毒载体替代靶MicroRNAs的方法对鼠肝细胞癌模型起到了治疗作用。未来对MicroRNAs在调节免疫应答中表达和功能的进一步认识必将为促进移植物长期存活提供新的可能性。
参考文献：
[1]刘军，牟艳玲，靳晶，等.舒林酸对人结肠癌细胞miRNA-17和miRNA-21表达抑制作用机制探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2014，21(7)：485-489.
, 百拇医药
[2]王燕.miR-34c调控TGIF2在HBV相关肝细胞癌中的作用研究[D].山东大学，2012.
[3]丛江琳.MiR-634通过调控mTOR信号途径抑制宫颈癌细胞增殖及诱导凋亡的实验研究[D].山东大学，2015.
[4]Zhuo Gao，Yan Wang，Zijian Ren，et al.Genome-wide screen for serum microRNA expression profile in mfat-1 transgenic mice[J].Tumour biology：the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine，2014，35(10)：9717-9723.
[5]Wong N，Wang X.miRDB：an online resource for microRNA target prediction and functional annotations[J].Nucleic acids research，2014：gku1104.
, 百拇医药
[6]Hausser J，Zavolan M.Identification and consequences of miRNA-target interactions[mdash]beyond repression of gene expression[J].Nature Reviews Genetics，2014，15(9)：599-612.
[7]An J，Lai J，Lehman M L，et al.miRDeep*：an integrated application tool for miRNA identification from RNA sequencing data[J].Nucleic acids research，2013，41(2)：727-737., 百拇医药(赵智成)