抗HBsAg抗体在乙型肝炎相关疾病中的应用进展(2)
2.2靶向作用
肿瘤靶向治疗在HER-2过表达的乳腺癌、胃癌等领域都取得了巨大的发展。HBV相关疾病如慢性乙型肝炎及其诱导的肝硬化、肝癌患者的基因组中会发生HBV DNA整合[9]，使HBsAg稳定的过表达。因此，HBsAg可作为特异性标记物进行靶向治疗。利用抗HBsAg抗体作为运输工具，通过融合蛋白或化学偶联等方式将一些小分子药物、多肽、核酸、放射性核素等具有杀伤肿瘤作用或检测相关的物质递送至肝细胞癌处发挥作用，而其中由于单链抗体具有分子量小，免疫原性低、表达构建方法成熟、组织渗透性好等优势被研究者们广泛使用。Bo Yan等[10]利用靶向HBsAg的单链抗体scFv15作为“子弹头”携带Fdt-HA2-tBid到达HBsAg阳性的HCC细胞中，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。Wen等[11]通过构建靶向HBsAg的单链抗体与鱼精蛋白截短体的融合蛋白，成功递送SiRNA至HBsAg为阳性的HepG2.2.15细胞中有效抑制 HBV DNA的表达和复制。这些研究均证实抗HBsAg抗体作为靶向工具治疗HBV相关肝部疾病的潜力。
, http://www.100md.com
2.3免疫激活作用
免疫反应是宿主清除体内细菌、病毒及肿瘤细胞等病原物质的重要手段。长期感染HBV患者机体免疫反应受到明显抑制，主要表现为CD4+T细胞、CD8+T细胞数量明显下降，Treg细胞数量明显升高，且T细胞表面免疫抑制相关类受体如PD-1、CTLA-4、TIM-3等呈高表达，T细胞功能严重丧失[12]。研究表明，HBsAg可以严重影响骨髓来源的树突状细胞功能，进而抑制T细胞的增殖，降低INF-γ及IL-12等细胞因子的分泌[13]；也可以有效减弱Toll样受体所介导的抗病毒反应[14]；高水平HBsAg会耗尽HBsAg特异性T细胞反应，被认为是慢性乙肝病人产生病毒免疫耐受的一个重要因素。
抗HBsAg抗体可以大幅度减少HBsAg水平，给免疫系统清除病毒提供机会，这是目前其他药物所不具备的能力。Tharinger H等[15]利用抗HBsAg抗体与HBsAg结合形成复合物的能力，可以加快机体外周白细胞对HBsAg的吞噬作用。由于CHB患者与正常人血样吞噬HBsAg：IC复合物的能力相当，HBsAg持续暴露并不会改变CHB患者外周白细胞的吞噬能力，因此可以通过注射外源性抗HBsAg抗体增强吞噬作用。Zhu D等[16]证明循环中HBsAg的水平和持續时间是导致免疫耐受的主要原因。抗HBsAg抗体可减少循环HBsAg的含量，使耐受鼠逐渐恢复B细胞和CD4+T细胞的反应，打破耐受。同时前文提到Zhang T Y等人[6]筛选出靶向HBsAg的抗体E6F6在动物模型中可以调节免疫作用，恢复HBV耐受鼠的抗HBV T细胞响应。这些证据均证实抗HBsAg抗体在恢复HBV相关疾病的免疫反应方面具有良好的潜力。
, 百拇医药
3 展望
越来越多的证据表明HBsAg在HBV相关疾病中扮演重要的角色，抗HBsAg抗体逐渐受到研究者的重视。抗体的更新发展可以使诊断试剂精确及时的确诊疾病，辅助用药方案，为临床预后给予参考；可以代替HBIG解决因来源导致的价格昂贵、产品紧俏以及血液制品固有的病原体风险等问题，用于中和HBV，阻断病毒感染；可以利用抗HBsAg抗体的靶向性递送小分子、基因、蛋白等药物，或让药物与免疫系统相互作用，增加疗效减少副作用。因此，坚信在未来抗HBsAg抗体在HBV相关肝部疾病的诊断检测和临床治疗等领域会有更广泛的应用。
参考文献：
[1]Moriyama K，Isomura M.Development of Highly Sensitive Quantitative HBsAg Reagent and Its Availability][J].Rinsho Byori the Japanese Journal of Clinical Pathology，2015，63(1)：44-52.
, 百拇医药
[2]Chen Y C，Jeng W J，Chien R N，et al.Clinical outcomes after spontaneous and nucleos(t)ide analogue‐treated HBsAg seroclearance in chronic HBV infection[J].Alimentary pharmacology &therapeutics，2016，43(12)：1311-1318.
[3]Alizadeh N，Hallaj R，Salimi A.A highly sensitive electrochemical immunosensor for hepatitis B virus surface antigen detection based on Hemin G-quadruplex horseradish peroxidase-mimicking DNAzyme-signal amplification[J].Biosensors and Bioelectronics，2017，94：184-192.
, 百拇医药
[4]Lee S，Cho J，Lee Y，et al.Measurement of Hepatitis B Surface Antigen Concentrations Using a Piezoelectric Microcantilever as a Mass Sensor[J].Journal of Sensors，2012，201(1687-725X)：276-283.
[5]Tsuge M，Hiraga N，Uchida T，et al.Antiviral effects of anti-HBs immunoglobulin and vaccine on HBs antigen seroclearance for chronic hepatitis B infection[J].Journal of Gastroenterology， 2016，51(11)：1073-1080., 百拇医药(杨玥 刘煜)
肿瘤靶向治疗在HER-2过表达的乳腺癌、胃癌等领域都取得了巨大的发展。HBV相关疾病如慢性乙型肝炎及其诱导的肝硬化、肝癌患者的基因组中会发生HBV DNA整合[9]，使HBsAg稳定的过表达。因此，HBsAg可作为特异性标记物进行靶向治疗。利用抗HBsAg抗体作为运输工具，通过融合蛋白或化学偶联等方式将一些小分子药物、多肽、核酸、放射性核素等具有杀伤肿瘤作用或检测相关的物质递送至肝细胞癌处发挥作用，而其中由于单链抗体具有分子量小，免疫原性低、表达构建方法成熟、组织渗透性好等优势被研究者们广泛使用。Bo Yan等[10]利用靶向HBsAg的单链抗体scFv15作为“子弹头”携带Fdt-HA2-tBid到达HBsAg阳性的HCC细胞中，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。Wen等[11]通过构建靶向HBsAg的单链抗体与鱼精蛋白截短体的融合蛋白，成功递送SiRNA至HBsAg为阳性的HepG2.2.15细胞中有效抑制 HBV DNA的表达和复制。这些研究均证实抗HBsAg抗体作为靶向工具治疗HBV相关肝部疾病的潜力。
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2.3免疫激活作用
免疫反应是宿主清除体内细菌、病毒及肿瘤细胞等病原物质的重要手段。长期感染HBV患者机体免疫反应受到明显抑制，主要表现为CD4+T细胞、CD8+T细胞数量明显下降，Treg细胞数量明显升高，且T细胞表面免疫抑制相关类受体如PD-1、CTLA-4、TIM-3等呈高表达，T细胞功能严重丧失[12]。研究表明，HBsAg可以严重影响骨髓来源的树突状细胞功能，进而抑制T细胞的增殖，降低INF-γ及IL-12等细胞因子的分泌[13]；也可以有效减弱Toll样受体所介导的抗病毒反应[14]；高水平HBsAg会耗尽HBsAg特异性T细胞反应，被认为是慢性乙肝病人产生病毒免疫耐受的一个重要因素。
抗HBsAg抗体可以大幅度减少HBsAg水平，给免疫系统清除病毒提供机会，这是目前其他药物所不具备的能力。Tharinger H等[15]利用抗HBsAg抗体与HBsAg结合形成复合物的能力，可以加快机体外周白细胞对HBsAg的吞噬作用。由于CHB患者与正常人血样吞噬HBsAg：IC复合物的能力相当，HBsAg持续暴露并不会改变CHB患者外周白细胞的吞噬能力，因此可以通过注射外源性抗HBsAg抗体增强吞噬作用。Zhu D等[16]证明循环中HBsAg的水平和持續时间是导致免疫耐受的主要原因。抗HBsAg抗体可减少循环HBsAg的含量，使耐受鼠逐渐恢复B细胞和CD4+T细胞的反应，打破耐受。同时前文提到Zhang T Y等人[6]筛选出靶向HBsAg的抗体E6F6在动物模型中可以调节免疫作用，恢复HBV耐受鼠的抗HBV T细胞响应。这些证据均证实抗HBsAg抗体在恢复HBV相关疾病的免疫反应方面具有良好的潜力。
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3 展望
越来越多的证据表明HBsAg在HBV相关疾病中扮演重要的角色，抗HBsAg抗体逐渐受到研究者的重视。抗体的更新发展可以使诊断试剂精确及时的确诊疾病，辅助用药方案，为临床预后给予参考；可以代替HBIG解决因来源导致的价格昂贵、产品紧俏以及血液制品固有的病原体风险等问题，用于中和HBV，阻断病毒感染；可以利用抗HBsAg抗体的靶向性递送小分子、基因、蛋白等药物，或让药物与免疫系统相互作用，增加疗效减少副作用。因此，坚信在未来抗HBsAg抗体在HBV相关肝部疾病的诊断检测和临床治疗等领域会有更广泛的应用。
参考文献：
[1]Moriyama K，Isomura M.Development of Highly Sensitive Quantitative HBsAg Reagent and Its Availability][J].Rinsho Byori the Japanese Journal of Clinical Pathology，2015，63(1)：44-52.
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[2]Chen Y C，Jeng W J，Chien R N，et al.Clinical outcomes after spontaneous and nucleos(t)ide analogue‐treated HBsAg seroclearance in chronic HBV infection[J].Alimentary pharmacology &therapeutics，2016，43(12)：1311-1318.
[3]Alizadeh N，Hallaj R，Salimi A.A highly sensitive electrochemical immunosensor for hepatitis B virus surface antigen detection based on Hemin G-quadruplex horseradish peroxidase-mimicking DNAzyme-signal amplification[J].Biosensors and Bioelectronics，2017，94：184-192.
, 百拇医药
[4]Lee S，Cho J，Lee Y，et al.Measurement of Hepatitis B Surface Antigen Concentrations Using a Piezoelectric Microcantilever as a Mass Sensor[J].Journal of Sensors，2012，201(1687-725X)：276-283.
[5]Tsuge M，Hiraga N，Uchida T，et al.Antiviral effects of anti-HBs immunoglobulin and vaccine on HBs antigen seroclearance for chronic hepatitis B infection[J].Journal of Gastroenterology， 2016，51(11)：1073-1080., 百拇医药(杨玥 刘煜)
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