晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展(2)
7 HER-2基因突变
HER-2也是ErbB受体家族成员之一。在NSCLC中，HER-2扩增和过表达大约占20%和6%-35%，其在肺癌中的驱动作用已被证实，大部分出现HER-2基因突变的患者特点是女性、不吸烟者、腺癌[14]。虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂(如曲妥珠单抗)已经显示出明确效果，但在肺癌中尚无应用于临床。
8 RET易位
RET基因是一个原癌基因，可以通过激活下游信号通路促进细胞的存活、生长及迁移等，其可以与CCDC6、KIF5B等基因易位融合，激活后导致肿瘤的发生，多在年轻、不吸烟、肺腺癌患者中发生，概率可达到7%～17%[15]。卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤，而用于NSCLC的临床试验也在进行中。
9 神经营养酪氨酸激酶1型受体基因融合
, 百拇医药
神经营养酪氨酸激酶1型NTRK1受体基因能编码高亲和力的神经生长因子受体(TRKA)，从而促进细胞分化[16]。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。相关研究证实，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克里唑蒂尼、ARRY-470、来他替尼。
10 成纤维生长因子受体1(FGFR1)扩增
FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，可促进肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的形成。多项研究提示约13%～25%的肺鳞癌患者中可以检测出FGFR1的过表达，肺腺癌中罕见。目前用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步，Nogova[17]等研究表明，用BGJ398(FGFR抑制剂)来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率约为11.7%。
11 盘状死亡受体2(DDR2)基因突变
, 百拇医药
DDR2是一种受体酪氨酸激酶，可被多种胶原激活促进细胞迁移、增殖和存活。约4%～5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变[18]。达沙替尼属于多酪氨酸激酶抑制剂，长期被用于治疗慢性髓性白血病，最新研究表明，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同样有效[19]。
12 PDL-1抗体
细胞程序性死亡-配体1(Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1)是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码。PDL-1与其受体结合后，可以传导抑制性的信號，主要作用是对抗T细胞免疫监视的抑制作用，从而杀死肿瘤细胞。该抗体已经获准应用于黑色素瘤患者中，并取得了较理想的疗效；我国多家医院参与的、针对于NSCLC的Ⅲ期临床实验也在紧张的进行。
目前NSCLC的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规项目，而更多、更广泛的检测亟待进行。通过多重检测，可以快速的为肺癌患者找到突变的基因并选择对应的、有效的分子靶向药物。新的肺癌驱动基因正不断的被发现及研究，期待从NSCLC分子靶向研究中得出的新结论、新成果，为更多的肿瘤患者带来新的治疗希望。
, 百拇医药
参考文献：
[1]陈万青，张思维，曾红梅，等.中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J].中国肿瘤，2014，23(1)：1-10.
[2]Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6)：an open-label，randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15(2)：213-222.
[3]Yu HA，Arcila ME，Rekhtman N，et al.Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers[J].Clin Cancer Res，2013，19(8)：2240-2247.
, 百拇医药
[4]Park K，Tan E，O'Byrne K，et al.Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer：a phase 2B，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2016，17(5)：577-589.
[5]Sequist LV，Soria JC，Gadgeel SM，et al.First-in-human evaluation of CO-1686，an irreversible，highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR(activating and T790M)[J].J Thorac Oncol，2014，9(4)：1379-1388.
[6]Janne PA，Ramalingam SS，Yang JCH，et al.Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor-resistant non small cell lung cancer[J].Transl Lung Cancer Res，2014，3(6)：370-372., 百拇医药(郁云龙 温冰)
HER-2也是ErbB受体家族成员之一。在NSCLC中，HER-2扩增和过表达大约占20%和6%-35%，其在肺癌中的驱动作用已被证实，大部分出现HER-2基因突变的患者特点是女性、不吸烟者、腺癌[14]。虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂(如曲妥珠单抗)已经显示出明确效果，但在肺癌中尚无应用于临床。
8 RET易位
RET基因是一个原癌基因，可以通过激活下游信号通路促进细胞的存活、生长及迁移等，其可以与CCDC6、KIF5B等基因易位融合，激活后导致肿瘤的发生，多在年轻、不吸烟、肺腺癌患者中发生，概率可达到7%～17%[15]。卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤，而用于NSCLC的临床试验也在进行中。
9 神经营养酪氨酸激酶1型受体基因融合
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神经营养酪氨酸激酶1型NTRK1受体基因能编码高亲和力的神经生长因子受体(TRKA)，从而促进细胞分化[16]。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。相关研究证实，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克里唑蒂尼、ARRY-470、来他替尼。
10 成纤维生长因子受体1(FGFR1)扩增
FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，可促进肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的形成。多项研究提示约13%～25%的肺鳞癌患者中可以检测出FGFR1的过表达，肺腺癌中罕见。目前用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步，Nogova[17]等研究表明，用BGJ398(FGFR抑制剂)来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率约为11.7%。
11 盘状死亡受体2(DDR2)基因突变
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DDR2是一种受体酪氨酸激酶，可被多种胶原激活促进细胞迁移、增殖和存活。约4%～5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变[18]。达沙替尼属于多酪氨酸激酶抑制剂，长期被用于治疗慢性髓性白血病，最新研究表明，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同样有效[19]。
12 PDL-1抗体
细胞程序性死亡-配体1(Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1)是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码。PDL-1与其受体结合后，可以传导抑制性的信號，主要作用是对抗T细胞免疫监视的抑制作用，从而杀死肿瘤细胞。该抗体已经获准应用于黑色素瘤患者中，并取得了较理想的疗效；我国多家医院参与的、针对于NSCLC的Ⅲ期临床实验也在紧张的进行。
目前NSCLC的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规项目，而更多、更广泛的检测亟待进行。通过多重检测，可以快速的为肺癌患者找到突变的基因并选择对应的、有效的分子靶向药物。新的肺癌驱动基因正不断的被发现及研究，期待从NSCLC分子靶向研究中得出的新结论、新成果，为更多的肿瘤患者带来新的治疗希望。
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参考文献：
[1]陈万青，张思维，曾红梅，等.中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J].中国肿瘤，2014，23(1)：1-10.
[2]Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6)：an open-label，randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15(2)：213-222.
[3]Yu HA，Arcila ME，Rekhtman N，et al.Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers[J].Clin Cancer Res，2013，19(8)：2240-2247.
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[4]Park K，Tan E，O'Byrne K，et al.Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer：a phase 2B，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2016，17(5)：577-589.
[5]Sequist LV，Soria JC，Gadgeel SM，et al.First-in-human evaluation of CO-1686，an irreversible，highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR(activating and T790M)[J].J Thorac Oncol，2014，9(4)：1379-1388.
[6]Janne PA，Ramalingam SS，Yang JCH，et al.Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor-resistant non small cell lung cancer[J].Transl Lung Cancer Res，2014，3(6)：370-372., 百拇医药(郁云龙 温冰)
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