常见SD大鼠神经病理性疼痛模型研究(2)
陈晔凌等[5]建立的分级神经病理学模型可使大鼠行为学变化与脊髓背角胶质细胞的激活状态呈等级变化趋势，且二者有一定相关性[6]。这与传统的模型只能表达出“全或无”的疼痛效应不同，促进了研究的发展。
病理学机制上，分级神经病理学模型会引起神经远端不同程度的脱髓鞘病变，对应不同程度的病理学变化[6]，与神经病理性疼痛的临床表现更符合。
1.2 SNI 坐骨神经分支选择结扎SNI模型[10]：紧紧结扎胫神经和腓总神经，切断，保留约2～4 mm神经远侧残端，仅保留腓肠神经。成功标志：大鼠出现行走困难、拖行、跛行、足外翻。参考WOOLF的SNI造模的文献有近10篇。
SNI衍生出了mSNI，冯亚平等[11]按照LEE等[12]方法建立胫神经永久性横断伤(mSNI)模型。其操作上仅紧紧结扎胫神经并剪下约5 mm的长度，保留完整的腓总神经和腓肠神经。
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机理上，SNI类揭示了损伤的细胞产生旁分泌信号指示非损伤细胞改变它们的兴奋性或功能，使疼痛产生。WOOLF等[10]研究发现SNI能引起一个迅速发生并持续时间长的机械性和热刺激的超敏反应，在腓肠神经支配区域机械性异常痛敏非常明显且持续的时间长，而对其邻近隐神经支配区域的机械性异常痛敏幅度远小于腓肠神经支配区域。
SNI手术操作简单，损伤程度小，人为影响因素小，损伤后可迅速出现与临床神经病理性疼痛相似症状[10，13]。此模型最大特点是有显著的机械性异常痛敏，另一特点是热刺激可引起大鼠屈足时间延长但无热痛阈的改变。由于其有确实存在且较长的机械敏感变化和热刺激反应，所以能够模拟接近临床神经性疼痛的许多特征，是一种较理想的疼痛模型。
LEE等[12]发现同时横断胫神经和腓肠神经或单一损伤胫神经都会有较为剧烈的疼痛阈值变化。胫神经在疼痛过程中可能发挥着重要的作用[14]。他们认为单一损伤胫神经(mSNI)可能是一种比经典SNI更为稳定有效的周围性神经病理性疼痛模型。另有研究指出，mSNI后肢足跖未出现明显外翻现象，其行为学测试比SNI更为简便和准确[15]。在运动方面，足底皮肤主要是由胫神经和腓肠神经支配，腓总神经主要支配足背的内侧，保留腓总神经能保护动物足背的运动功能[12，16]。在感觉方面，痛觉敏感性的发生可能依赖于神经纤维的损伤数量，而胫神经包括了很大一部分的运动和感觉纤维[14]，所以单一切断胫神经可以有明显的通阈值变化。总之，mSNI手术手术操作更为简单，能引起持续且强烈异常性疼痛和痛觉过敏反应。
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1.3 SNL 脊神经选择性结扎SNL模型[17]：暴露L5和L6神經根并结扎。成功标志：大鼠逐步表现出术侧后爪不愿着地、足底外翻等典型机械痛敏体征，PWT值逐步下降，最低点平均降至4 g以下。参考Kim的SNL造模的文献约15篇。与SNL类似的有pSNL，潘燕燕等[18]紧紧结扎坐骨神经干的1/3或1/2，此为结扎位置不同。与SNL类似的还有L5前根切断L5 VRT模型[19]：紧紧结扎并剪断L5脊神经，此多了剪断。
1.4 CCD 关于CCD，吕虎等[20]暴露右侧L4、L5孔后把4#针头弯成直角，试行探入椎间孔后退出，再将2根长4 mm、直径0.63 mm的“L”形不锈钢柱沿针道分别插入右侧L4及L5椎间孔，使其背根神经节及邻近神经根有固定压迫。成功标志：术后1～7 d的机械痛阈PWMT值下降超过20 mN。
利用不锈钢钢丝穿过椎间孔来固定压迫背根神经节(CCD)，模仿椎间盘突出患者发病机制，压迫可引起躯体感觉神经元兴奋性升高、自发性动作电位生成增多，进而自发痛、痛觉过敏或机械性痛觉异常。临床上，慢性腰背痛和坐骨神经痛常见病因是腰椎的退行性变及外伤。病因结果可以是脊椎韧带钙化、椎间盘突出及骨质增生等，造成椎管和椎间孔狭窄。这些病理改变均可压迫背根神经节及邻近神经根，使神经组织局部水肿、变性以及炎性反应，进而引起下腰部及下肢放射痛、自发痛、麻木及痛觉过敏症状[21]。CCD较真实地模仿了坐骨神经痛和腰背痛的病理改变及临床症状，是研究这种疼痛的理想模型。
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2总结
模拟临床疾病上，CCI类、SNL类、CCD模型模拟了腰椎间盘突出等异物压迫神经的疾病，SNI类、L5 VRT模型则模拟了神经损伤的疾病。
疼痛机制上，CCI类主要体现脱髓鞘性病变。SNI类揭示了损伤的细胞的旁分泌信号指示非损伤细胞改变它们的兴奋性或功能。SNI大鼠选择性地切断并结扎了腓总神经和胫神经，但保留了完整的腓肠神经的支配营养分泌功能，在一定程度上可以代偿损伤区的神经营养支配。SNL类、CCD也是压迫性模型，考虑与CCI类机制相似。L5 VRT有横断神经的特点，考虑与SNI类模型相似。
行为学上，金小高等[22]采用机械刺激热来测定大鼠对疼痛的敏感性，判断疼痛模型是否成功时，发现50%缩爪阈值大小依次为CCI>SNL>SNI，此部分能清楚反映三种模型在疼痛程度差异。
实验可重复性上，SNI类比CCI类有优势，因为CCI类结扎时人为因素比较大，而SNI类手术操作简单，损伤程度小，人为影响因素小。发展的mSNI只是对SNI进行改良，保留了可重复性强的优点。
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3展望
目前研究主要集中在脊神经、坐骨神经对NP的影响，对于丘脑、皮质等高级神经中枢的研究较少，高级神经中枢在NP的维持上起到很重要的作用，这也将成为NP下一步的研究热点。
参考文献：
[1]Jensen TS，Baron R，Haanp M，et al.A new definition of neuropathic pain[J].Pain，2011，152(10)：2204-2205.
[2]Bennett GJ，Xie YK.A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man[J].Pain，1988，33(1)：87-107., http://www.100md.com(文晓娟 张博闻 吴智兵)
病理学机制上，分级神经病理学模型会引起神经远端不同程度的脱髓鞘病变，对应不同程度的病理学变化[6]，与神经病理性疼痛的临床表现更符合。
1.2 SNI 坐骨神经分支选择结扎SNI模型[10]：紧紧结扎胫神经和腓总神经，切断，保留约2～4 mm神经远侧残端，仅保留腓肠神经。成功标志：大鼠出现行走困难、拖行、跛行、足外翻。参考WOOLF的SNI造模的文献有近10篇。
SNI衍生出了mSNI，冯亚平等[11]按照LEE等[12]方法建立胫神经永久性横断伤(mSNI)模型。其操作上仅紧紧结扎胫神经并剪下约5 mm的长度，保留完整的腓总神经和腓肠神经。
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机理上，SNI类揭示了损伤的细胞产生旁分泌信号指示非损伤细胞改变它们的兴奋性或功能，使疼痛产生。WOOLF等[10]研究发现SNI能引起一个迅速发生并持续时间长的机械性和热刺激的超敏反应，在腓肠神经支配区域机械性异常痛敏非常明显且持续的时间长，而对其邻近隐神经支配区域的机械性异常痛敏幅度远小于腓肠神经支配区域。
SNI手术操作简单，损伤程度小，人为影响因素小，损伤后可迅速出现与临床神经病理性疼痛相似症状[10，13]。此模型最大特点是有显著的机械性异常痛敏，另一特点是热刺激可引起大鼠屈足时间延长但无热痛阈的改变。由于其有确实存在且较长的机械敏感变化和热刺激反应，所以能够模拟接近临床神经性疼痛的许多特征，是一种较理想的疼痛模型。
LEE等[12]发现同时横断胫神经和腓肠神经或单一损伤胫神经都会有较为剧烈的疼痛阈值变化。胫神经在疼痛过程中可能发挥着重要的作用[14]。他们认为单一损伤胫神经(mSNI)可能是一种比经典SNI更为稳定有效的周围性神经病理性疼痛模型。另有研究指出，mSNI后肢足跖未出现明显外翻现象，其行为学测试比SNI更为简便和准确[15]。在运动方面，足底皮肤主要是由胫神经和腓肠神经支配，腓总神经主要支配足背的内侧，保留腓总神经能保护动物足背的运动功能[12，16]。在感觉方面，痛觉敏感性的发生可能依赖于神经纤维的损伤数量，而胫神经包括了很大一部分的运动和感觉纤维[14]，所以单一切断胫神经可以有明显的通阈值变化。总之，mSNI手术手术操作更为简单，能引起持续且强烈异常性疼痛和痛觉过敏反应。
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1.3 SNL 脊神经选择性结扎SNL模型[17]：暴露L5和L6神經根并结扎。成功标志：大鼠逐步表现出术侧后爪不愿着地、足底外翻等典型机械痛敏体征，PWT值逐步下降，最低点平均降至4 g以下。参考Kim的SNL造模的文献约15篇。与SNL类似的有pSNL，潘燕燕等[18]紧紧结扎坐骨神经干的1/3或1/2，此为结扎位置不同。与SNL类似的还有L5前根切断L5 VRT模型[19]：紧紧结扎并剪断L5脊神经，此多了剪断。
1.4 CCD 关于CCD，吕虎等[20]暴露右侧L4、L5孔后把4#针头弯成直角，试行探入椎间孔后退出，再将2根长4 mm、直径0.63 mm的“L”形不锈钢柱沿针道分别插入右侧L4及L5椎间孔，使其背根神经节及邻近神经根有固定压迫。成功标志：术后1～7 d的机械痛阈PWMT值下降超过20 mN。
利用不锈钢钢丝穿过椎间孔来固定压迫背根神经节(CCD)，模仿椎间盘突出患者发病机制，压迫可引起躯体感觉神经元兴奋性升高、自发性动作电位生成增多，进而自发痛、痛觉过敏或机械性痛觉异常。临床上，慢性腰背痛和坐骨神经痛常见病因是腰椎的退行性变及外伤。病因结果可以是脊椎韧带钙化、椎间盘突出及骨质增生等，造成椎管和椎间孔狭窄。这些病理改变均可压迫背根神经节及邻近神经根，使神经组织局部水肿、变性以及炎性反应，进而引起下腰部及下肢放射痛、自发痛、麻木及痛觉过敏症状[21]。CCD较真实地模仿了坐骨神经痛和腰背痛的病理改变及临床症状，是研究这种疼痛的理想模型。
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2总结
模拟临床疾病上，CCI类、SNL类、CCD模型模拟了腰椎间盘突出等异物压迫神经的疾病，SNI类、L5 VRT模型则模拟了神经损伤的疾病。
疼痛机制上，CCI类主要体现脱髓鞘性病变。SNI类揭示了损伤的细胞的旁分泌信号指示非损伤细胞改变它们的兴奋性或功能。SNI大鼠选择性地切断并结扎了腓总神经和胫神经，但保留了完整的腓肠神经的支配营养分泌功能，在一定程度上可以代偿损伤区的神经营养支配。SNL类、CCD也是压迫性模型，考虑与CCI类机制相似。L5 VRT有横断神经的特点，考虑与SNI类模型相似。
行为学上，金小高等[22]采用机械刺激热来测定大鼠对疼痛的敏感性，判断疼痛模型是否成功时，发现50%缩爪阈值大小依次为CCI>SNL>SNI，此部分能清楚反映三种模型在疼痛程度差异。
实验可重复性上，SNI类比CCI类有优势，因为CCI类结扎时人为因素比较大，而SNI类手术操作简单，损伤程度小，人为影响因素小。发展的mSNI只是对SNI进行改良，保留了可重复性强的优点。
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3展望
目前研究主要集中在脊神经、坐骨神经对NP的影响，对于丘脑、皮质等高级神经中枢的研究较少，高级神经中枢在NP的维持上起到很重要的作用，这也将成为NP下一步的研究热点。
参考文献：
[1]Jensen TS，Baron R，Haanp M，et al.A new definition of neuropathic pain[J].Pain，2011，152(10)：2204-2205.
[2]Bennett GJ，Xie YK.A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man[J].Pain，1988，33(1)：87-107., http://www.100md.com(文晓娟 张博闻 吴智兵)