E—cadherin与肿瘤侵袭、转移相关性研究进展(3)
3.4 E-cadherin与Rap1的关系 Rap1属于单体蛋白，其分子量较小，约20～25 kDa，Rap1在细胞增殖与细胞黏附过程中起着重要作用，它不仅参与Integrin介导的细胞与细胞外基质的黏附，而且還调控E-cadherin介导的细胞黏附[24]。
Price等人发现，E-cadherin的胞内结构域能与C3G相互作用，两个细胞的E-cadherin的胞外结构域相互交联显著的增强了Rap1的活性，这对于形成细胞间紧密的连接结构是必须的，抑制Rap1活性则可导致上皮细胞之间连接的破坏[25]。张茜等人也发现，Rap1特异性GTP酶活化蛋白之一的SPA-1表达降低时可以诱导E-cadherin的表达，过表达SPA-1则可以降低E-cadherin的表达水平，这也直接证明了Rap1在调控细胞之间的黏附时与E-cadherin之间的负调控关系[26]。
3.5 E-cadherin与Snail的关系 Snail是一类具有锌指结构的转录因子，在脊椎动物的中胚层起进化保守的作用。Snail家族包括Sail、E12/FA7、ZEBl、SIPl、Slug，其羧基端高度保守，含4～6个锌指结构C2H2，为DNA结合区；氨基端多变，为调节区，但在氨基末端存在进化保守的SNAG(Snail/Gfi)结构域，是转录抑制所必需的结构[27]。Snail的作用是促进细胞间的迁移转换，包括EMT，而Snail在其中发挥核心作用。它直接寡集抑制复合体，进而抑制基因表达，在其发挥作用时有E-cadherin参与[28]。现已公认，E-cadherin是Snail的靶基因，Snail与E-cadherin结构内的E-box序列相结合(通过锌指结构)，直接抑制E-cadherin的转录，从而降低上皮细胞间的粘附作用，使细胞间结构松散，易于扩散，发生远处转移和浸润[29]。Ye SeobJee等人通过Snail cDNA和si DNA转染胃癌细胞，发现Snail高表达后会引起炎性因子PGE2和IL-1β的剂量和曝光时间增加，通过环氧合酶-2(COX-2)途径降低E-cadherin的表达[30]。
, 百拇医药
4展望
EMT是肿瘤发生侵袭、转移的必经事件，而E-cadherin作为EMT的标志性蛋白，在肿瘤侵袭转移过程中发挥重要作用。因此研究E-cadherin在EMT过程中的相关机制有助于更深入的了解肿瘤侵袭转移的生物学特性，并且让E-cadherin成为抑制肿瘤侵袭、转移的一个新的靶点，具有潜在的临床应用价值。但EMT是一个多种因素相互作用的复杂过程，除E-cadherin之外，还有其余的标志物有待进一步研究。
参考文献：
[1]李蒙，吴玖斌，张培彤.E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白及波形蛋白在肿瘤转移中应用的研究进展[J].肿瘤研究与临床，2016，28(2)：132-136.
[2]Canel M，Serrels A，Frame M C，et al.E-cadherin-integrin crosstalk in cancer invasion and metastasis[J].Journal of Cell Science，2013，126(2)：393-401.
, 百拇医药
[3] Hudson L G，Zeineldin R，Stack M S. Phenotypic plasticity of neoplastic ovarian epithelium： unique cadherin profiles in tumor progression.[J].Clinical & Experimental Metastasis，2008， 25(6)：643-655.
[4]Davies，Worsley.Expression of E-cadherin， α-catenin and β-catenin in normal ovarian surface epithelium and epithelial ovarian cancers[J].Histopathology，2010，32(1)：69-80.
[5]莫倩珍，沈家欣，陈敏娜，等.E-钙黏蛋白表达与乳腺癌临床病理学指标相关性的Meta分析[J].癌变畸变突变，2016，28(4)：284-291.
, http://www.100md.com
[6]1 C E.E-Cadherin and α-Catenin Expression during Tumor Progression of Cervical Carcinoma - Gynecologic Oncology[J].Gynecologic Oncology，2001，80(2)：156-161.
[7]Eva Fernebro，Bendahl P O，Dictor M，et al.Immunohistochemical patterns in rectal cancer： Application of tissue microarray with prognostic correlations[J].International Journal of Cancer， 2004，111(6)：921-928.
[8]Zhao Y，Ganxun W U，Junlan H U.The expression and significance of β-catenin，E-cadherin and Wnt-1 in patients with laryngeal carcinoma[J].Hebei Medical Journal，2009，31(7)：775-778.
[9]Levimontalcini R，Cohen S.Effects of the extract of the mouse submaxillary salivary glands on the sympathetic system of mammals.[J].Annals of the New York Academy of Sciences，1960， 85(1)：324-341., http://www.100md.com(杨森果 毛大华 杨海松 陈腾祥 张萌萌)
Price等人发现，E-cadherin的胞内结构域能与C3G相互作用，两个细胞的E-cadherin的胞外结构域相互交联显著的增强了Rap1的活性，这对于形成细胞间紧密的连接结构是必须的，抑制Rap1活性则可导致上皮细胞之间连接的破坏[25]。张茜等人也发现，Rap1特异性GTP酶活化蛋白之一的SPA-1表达降低时可以诱导E-cadherin的表达，过表达SPA-1则可以降低E-cadherin的表达水平，这也直接证明了Rap1在调控细胞之间的黏附时与E-cadherin之间的负调控关系[26]。
3.5 E-cadherin与Snail的关系 Snail是一类具有锌指结构的转录因子，在脊椎动物的中胚层起进化保守的作用。Snail家族包括Sail、E12/FA7、ZEBl、SIPl、Slug，其羧基端高度保守，含4～6个锌指结构C2H2，为DNA结合区；氨基端多变，为调节区，但在氨基末端存在进化保守的SNAG(Snail/Gfi)结构域，是转录抑制所必需的结构[27]。Snail的作用是促进细胞间的迁移转换，包括EMT，而Snail在其中发挥核心作用。它直接寡集抑制复合体，进而抑制基因表达，在其发挥作用时有E-cadherin参与[28]。现已公认，E-cadherin是Snail的靶基因，Snail与E-cadherin结构内的E-box序列相结合(通过锌指结构)，直接抑制E-cadherin的转录，从而降低上皮细胞间的粘附作用，使细胞间结构松散，易于扩散，发生远处转移和浸润[29]。Ye SeobJee等人通过Snail cDNA和si DNA转染胃癌细胞，发现Snail高表达后会引起炎性因子PGE2和IL-1β的剂量和曝光时间增加，通过环氧合酶-2(COX-2)途径降低E-cadherin的表达[30]。
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4展望
EMT是肿瘤发生侵袭、转移的必经事件，而E-cadherin作为EMT的标志性蛋白，在肿瘤侵袭转移过程中发挥重要作用。因此研究E-cadherin在EMT过程中的相关机制有助于更深入的了解肿瘤侵袭转移的生物学特性，并且让E-cadherin成为抑制肿瘤侵袭、转移的一个新的靶点，具有潜在的临床应用价值。但EMT是一个多种因素相互作用的复杂过程，除E-cadherin之外，还有其余的标志物有待进一步研究。
参考文献：
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[5]莫倩珍，沈家欣，陈敏娜，等.E-钙黏蛋白表达与乳腺癌临床病理学指标相关性的Meta分析[J].癌变畸变突变，2016，28(4)：284-291.
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