难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展(2)
若难治性ITP患者需要有创检查及手术治疗时，具体目标值由临床医生经验总结，PLT的参考值分别为[4]：①口腔科检查PLT>20×109/L;②拔牙或补牙PLT>30×109/L;③小手术PLT>50×109/ L;④大手术PLT>80×109/L;⑤自然分娩PLT>50×109/L;⑥剖腹产PLT>80×109/L。
2难治性ITP的治疗现状
目前难治性ITP的治疗并无统一的治疗方案，一般以多种药物联合治疗。经循证医学验证的一线药物包括肾上腺糖皮质激素、免疫球蛋白(IVIg)。二线促血小板药物：促人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(eltrombopag)、罗米司亭(romiplostim)，此外还有抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗。以上药物均在多中心做的大量前瞻性研究，有大量的数据支持。部分患者使用以上药物后仍不能得到缓解，因此仍有其他药物处于研发阶段，如新型促血小板药物Avatrombopag(E5501)、抗CD20单克隆抗体(Veltuzumab)、Syk抑制剂、抗CD152抗体(Alemtuzumab)。部分免疫抑制剂也用于难治性ITP包括长春花碱、吗替麦考酚酯、环孢素A、他克莫司、环磷酰胺等。另外幽门螺旋杆菌与ITP的关系也逐渐得到重视。可见难治性ITP的治疗选择多，也可从侧面看出难治性ITP治疗的困难。
, 百拇医药
3一线治疗药物
3.1糖皮质激素 糖皮质激素是ITP首选推荐的治疗药物。其机制为抑制自身抗体生产生;控制单核-巨吞细胞系统对血小板的破坏;刺激刺激骨髓生成更多血小板。主要是大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松，以泼尼松1 mg/(kg·d)治疗4周仍无反应，则泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。口服地塞米松40 mg/d治疗4 d，无效者可在半月后重复。若有效，则以泼尼松小剂量维持(≤15 mg/d)。根据相关文献报道，糖皮质激素治疗ITP的长期有效率大约为70%～80%[5]。长期以小剂量维持和大剂量激素冲击相比，后者在短期可取得较好疗效，联合其他促血小板药物，在难治性ITP中也可运用，特别是在难治性ITP的紧急治疗中的使用。
3.2免疫球蛋白(IVIg) IVIg对于ITP患者，可在短期内使PLT上升，并能维持数周，虽然不能使难治性ITP患者达到长期缓解，但联合糖皮质激素可在难治性ITP患者出现致命性出血及需要短期内手术治疗等情况下，以1000 mg/kg给药1次(严重者使用2 d)，必要时可以重复，使PLT快速上升，达到止血及完成术前准备的目的。
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4副脾切除
难治性ITP未能达到长期缓解的患者，部分可能是因为在脾切除手术中未能发现副脾的存在。在正常人中存在副脾的概率约为10%。在血液病患者中，副脾的概率可达到30%[6]。在难治性ITP中残留的功能性脾组织，其可能源于副脾或者脾切除中遗留的脾组织。因此在治疗难治性ITP时，应该首选考虑行腹部影像学检查，排除遗留脾组织，方可再进一步治疗，避免误诊。
5二线治疗药物
5.1促血小板生成药物 骨髓中的造血干细胞逐渐分化为成熟的巨核细胞，成熟的巨核细胞再释放血小板入血，促血小板生成素(rhTPO)是调节血小板生成的重要细胞因子，它涉及巨核细胞生血小板阶段，同时维持细胞存活、调节细胞周期、控制细胞凋亡[7]。目前促血小板药物生成药物已经从第一代促人血小板生成素发展到第二代艾曲波帕、罗米司亭，后两者得到了美国FAD批准，目前已广泛运用于临床。根据最新推荐[3-4，8]，患者在使用糖皮质激素及利妥昔单抗无效或复发，再行脾切除仍无效或复发，才推荐使用促血小板生成素受体激动剂。
, http://www.100md.com
罗米司亭是由4个与IgG的Fc区域在体稳定结合的融合蛋白，具有血小板生成素活动，且能与巨核细胞TPO结合，使巨核细胞释放出更多血小板[9]。KUTER等[10]对292例ITP患者进行5年的随访，以PLT≥50×109/L为有反应标准，其有效率达58%。该研究指出罗米司亭用量在5～8 μg/kg可使LPT维持在(50～200)×109/L，有6.5%的患者出现血栓，但与该药无明显关系，少部分患者出现出血症状，很少需要积极治疗，证明该药物在ITP患者中的安全性与可靠性。IMBACH[11]等对63例难治性ITP患者应用罗米司亭，以PLT≥50×109/L为缓解指标，有38%的患者得到缓解。Tarantino MD[12]等对儿童慢性ITP患者使用罗米司亭，获得持续完全反应的患者达52%，安慰剂组10%(P<0.05)。罗米司亭作为二线ITP治疗药物在国内外ITP及难治性ITP临床研究中，均得到了较好的疗效。
艾曲波帕是一种非肽类的TPO受体激动剂，通过酪氨酸激酶信号和转录JAK/STAT信号来刺激巨核细胞产生血小板。国内已经对艾曲波帕進行了多中心、双盲的Ⅲ期的临床试验[13]，初始计量25 mg/d，若2周后PLT<50×109/L则增加25 mg/d，最多可增加至75 mg/d，治疗6周后有57.7%的患者达到PLT≥50×109/L。Kim YK[14]等以艾曲波帕治疗18例难治性ITP患者，有11例(72.3%)患者达到PLT≥50×109/L，其使用的计量为25 mg/d。但艾曲波帕存在较强副作用：肝功能异常、血栓形成、脑血管意外。
对于促人血小板生成类药物无效的难治性ITP患者，Amgen[15]、Jun[16]等指出难治性ITP患者在使用促血小板生成素受体激动剂时部分患者会产生抗体，分别为anti-romiplostim 8%(43/537)、anti-TPO 5%(29/537)，导致疗效不佳。所以联合免疫抑制药物(糖皮质激素、免疫抑制剂)可加强促血小板生成素受体激动剂疗效，有待进一步研究。
促人血小板生成类药物较糖皮质激素副作用少，耐受良好，值得广泛推广。但仍需要长期治疗，停药后PLT一般会回落至基线水平。, 百拇医药(唐培渊 宋俊峰 秦克乐 王寻 阎雄)
2难治性ITP的治疗现状
目前难治性ITP的治疗并无统一的治疗方案，一般以多种药物联合治疗。经循证医学验证的一线药物包括肾上腺糖皮质激素、免疫球蛋白(IVIg)。二线促血小板药物：促人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(eltrombopag)、罗米司亭(romiplostim)，此外还有抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗。以上药物均在多中心做的大量前瞻性研究，有大量的数据支持。部分患者使用以上药物后仍不能得到缓解，因此仍有其他药物处于研发阶段，如新型促血小板药物Avatrombopag(E5501)、抗CD20单克隆抗体(Veltuzumab)、Syk抑制剂、抗CD152抗体(Alemtuzumab)。部分免疫抑制剂也用于难治性ITP包括长春花碱、吗替麦考酚酯、环孢素A、他克莫司、环磷酰胺等。另外幽门螺旋杆菌与ITP的关系也逐渐得到重视。可见难治性ITP的治疗选择多，也可从侧面看出难治性ITP治疗的困难。
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3一线治疗药物
3.1糖皮质激素 糖皮质激素是ITP首选推荐的治疗药物。其机制为抑制自身抗体生产生;控制单核-巨吞细胞系统对血小板的破坏;刺激刺激骨髓生成更多血小板。主要是大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松，以泼尼松1 mg/(kg·d)治疗4周仍无反应，则泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。口服地塞米松40 mg/d治疗4 d，无效者可在半月后重复。若有效，则以泼尼松小剂量维持(≤15 mg/d)。根据相关文献报道，糖皮质激素治疗ITP的长期有效率大约为70%～80%[5]。长期以小剂量维持和大剂量激素冲击相比，后者在短期可取得较好疗效，联合其他促血小板药物，在难治性ITP中也可运用，特别是在难治性ITP的紧急治疗中的使用。
3.2免疫球蛋白(IVIg) IVIg对于ITP患者，可在短期内使PLT上升，并能维持数周，虽然不能使难治性ITP患者达到长期缓解，但联合糖皮质激素可在难治性ITP患者出现致命性出血及需要短期内手术治疗等情况下，以1000 mg/kg给药1次(严重者使用2 d)，必要时可以重复，使PLT快速上升，达到止血及完成术前准备的目的。
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4副脾切除
难治性ITP未能达到长期缓解的患者，部分可能是因为在脾切除手术中未能发现副脾的存在。在正常人中存在副脾的概率约为10%。在血液病患者中，副脾的概率可达到30%[6]。在难治性ITP中残留的功能性脾组织，其可能源于副脾或者脾切除中遗留的脾组织。因此在治疗难治性ITP时，应该首选考虑行腹部影像学检查，排除遗留脾组织，方可再进一步治疗，避免误诊。
5二线治疗药物
5.1促血小板生成药物 骨髓中的造血干细胞逐渐分化为成熟的巨核细胞，成熟的巨核细胞再释放血小板入血，促血小板生成素(rhTPO)是调节血小板生成的重要细胞因子，它涉及巨核细胞生血小板阶段，同时维持细胞存活、调节细胞周期、控制细胞凋亡[7]。目前促血小板药物生成药物已经从第一代促人血小板生成素发展到第二代艾曲波帕、罗米司亭，后两者得到了美国FAD批准，目前已广泛运用于临床。根据最新推荐[3-4，8]，患者在使用糖皮质激素及利妥昔单抗无效或复发，再行脾切除仍无效或复发，才推荐使用促血小板生成素受体激动剂。
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罗米司亭是由4个与IgG的Fc区域在体稳定结合的融合蛋白，具有血小板生成素活动，且能与巨核细胞TPO结合，使巨核细胞释放出更多血小板[9]。KUTER等[10]对292例ITP患者进行5年的随访，以PLT≥50×109/L为有反应标准，其有效率达58%。该研究指出罗米司亭用量在5～8 μg/kg可使LPT维持在(50～200)×109/L，有6.5%的患者出现血栓，但与该药无明显关系，少部分患者出现出血症状，很少需要积极治疗，证明该药物在ITP患者中的安全性与可靠性。IMBACH[11]等对63例难治性ITP患者应用罗米司亭，以PLT≥50×109/L为缓解指标，有38%的患者得到缓解。Tarantino MD[12]等对儿童慢性ITP患者使用罗米司亭，获得持续完全反应的患者达52%，安慰剂组10%(P<0.05)。罗米司亭作为二线ITP治疗药物在国内外ITP及难治性ITP临床研究中，均得到了较好的疗效。
艾曲波帕是一种非肽类的TPO受体激动剂，通过酪氨酸激酶信号和转录JAK/STAT信号来刺激巨核细胞产生血小板。国内已经对艾曲波帕進行了多中心、双盲的Ⅲ期的临床试验[13]，初始计量25 mg/d，若2周后PLT<50×109/L则增加25 mg/d，最多可增加至75 mg/d，治疗6周后有57.7%的患者达到PLT≥50×109/L。Kim YK[14]等以艾曲波帕治疗18例难治性ITP患者，有11例(72.3%)患者达到PLT≥50×109/L，其使用的计量为25 mg/d。但艾曲波帕存在较强副作用：肝功能异常、血栓形成、脑血管意外。
对于促人血小板生成类药物无效的难治性ITP患者，Amgen[15]、Jun[16]等指出难治性ITP患者在使用促血小板生成素受体激动剂时部分患者会产生抗体，分别为anti-romiplostim 8%(43/537)、anti-TPO 5%(29/537)，导致疗效不佳。所以联合免疫抑制药物(糖皮质激素、免疫抑制剂)可加强促血小板生成素受体激动剂疗效，有待进一步研究。
促人血小板生成类药物较糖皮质激素副作用少，耐受良好，值得广泛推广。但仍需要长期治疗，停药后PLT一般会回落至基线水平。, 百拇医药(唐培渊 宋俊峰 秦克乐 王寻 阎雄)